İlaç detayları seçilen dilde mevcut değildir, orijinal metin görüntülenir

Irinotecan pharmagen


Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01CE02.

Mechanismus účinku
Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum
působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve
většině tkání na SN-38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější
v purifikované topoizomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a
lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede
k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné
za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.

In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují
cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (Pduktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom
tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva,
Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také
účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentní na vinkristin a
doxorubicin).

Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice
acetycholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu:

V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a fluoruracilem

Do klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených nemocných s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo
v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán trihydrát irinotekan-
hydrochloridu v dávce 180 mg/m2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou
folinovou (200 mg/m2 ve dvouhodinové intravenózní infuzi) a fluoruracilem (400 mg/m2 jako
intravenózní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). Následující den (den 2)
byla podána stejná dávka kyseliny folinové a fluoruracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním
léčebném režimu byl podáván trihydrát irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m2 a následně infuze
kyseliny folinové (500 mg/m2 formou dvouhodinové intravenózní infuze) a poté fluoruracil
(2300 mg/m2 ve 24hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.



V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost
irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů.

Kombinované režimy (n
= 198)
Týdenní schéma (n =
50)
Schéma každé 2 týdny
(n =148)

Trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
+5FU/FA
5FU/
FA
Trihydrát
irinotekan
hydrochloridu
+5FU/FA

5FU/
FA
Trihydrát
irinotekan
hydrochloridu
+5FU/FA

5FU/
FA
Procento

odpovědí (%) 40,8* 23,1* 51, 2* 28,6* 37,5* 21,6*
hodnota p p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005
Střední doba do
progrese
(měsíce)

6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7
hodnota p p < 0,001 NS p = 0,001
Střední doba
trvání odpovědi
(měsíce)

9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5
hodnota p NS p = 0,043 NS
Střední doba
trvání odpovědi
a stabilizace
(měsíce)

8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6
hodnota p p < 0,001 NS p = 0,003
Střední doba do
selhání léčby
(měsíce)

5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0
hodnota p p = 0,0014 NS p < 0,001
Střední doba
přežití (měsíce) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0
hodnota p p = 0,028 NS p = 0,041

5FU: fluoruracil
FA: kyselina folinová
NS: nesignifikantní
*: Analýza populace dle protokolu

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací
irinotekan + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Incidence těžké neutropenie (< 0,5x109/l) byla 5,8 % při kombinaci irinotekan + 5FU/FA a 2,4 % při
léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených
irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p = 0,046).

V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do
trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní stav/
kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že
irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.

V kombinované léčbě s bevacizumabem:


AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jako
kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčby první
linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci
irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežití. Klinický
přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech specifikovaných podskupin pacientů,
včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažností
onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání
metastazujícího onemocnění. Viz rovněž souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Údaje
o účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

AVF2107g
Rameno trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
/5FU/FA

placebo
Rameno 2 trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
/5FU/FA

bevacizumaba
Počet pacientů 411 402
Celková doba přežití

Medián času (měsíce) 15,6 20,3
95% interval spolehlivosti 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Poměr rizikab 0,660
Hodnota p 0,00004
Doba přežití bez progrese
Medián času (měsíce) 6,2 10,6
Poměr rizika 0,54
Hodnota p <0,0001
Poměr celkové odpovědi
Poměr (%) 34,8 44,8
95% CI 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8
Hodnota p 0,0036
Trvání odpovědi
Medián času (měsíce) 7,1 10,4
25–75 percentil (měsíce) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0

a5 mg/kg každé 2 týdny.
bVztahující se ke kontrolní skupině.

V kombinované léčbě s cetuximabem:
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a
srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním fluoruracilem/kyselinou
folinovou (5FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl
pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů
s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Celková populace Populace s KRAS divokého typu


Proměnná/statistika Cetuximab plus
FOLFIRI
(n=599)

FOLFIRI
(n=599)
Cetuximab
plus FOLFIRI
(n=172)

FOLFIRI
(n=176)
ORR

% (95% CI) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9)
p-hodnota - 0,0038 0,PFS
Míra rizik (95% CI) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934)
p-hodnota 0,0479 0,CI = interval spolehlivosti
FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5FU/FA
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
PFS = přežití do progrese

V kombinované léčbě s kapecitabinem
Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání
kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci
s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo
randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná
léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po
dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m²
dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná
léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci
s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát
denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly
aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežití do progrese u populace pacientů “intent-to-
treat” byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95% CI, 5,1 -6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,měsíců (95%CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie
fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené
kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m²
dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako
30minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1.
den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem
kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2hodinová infuze 1. den každé
týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití měsíců bez progrese u populace “intent-to-treat” bylo 80 % (XELIRI s bevacizumabem) versus 74 %
(XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl
45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s fluoruracilem.
Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5FU
v době zařazení do studie.

Fáze III


trihydrát irinotekan-hydrochloridu
versus podpůrná léčba
trihydrát irinotekan-
hydrochloridu versus 5FU

Trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu
n = 183
Podpůrná

léčba

n = 90
Hodnoty
p
Trihydrát
irinotekan-
hydrochloridu

n = 127
5FU


n = 129
Hodnoty p
Přežití měsíců bez
progrese (%)
NA NA

33,5* 26,7 p = 0,03
Přežití měsíců (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351
Střední doba
přežití
(měsíce)

9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351
NA: nelze aplikovat
*: statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím
režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba
do progrese onemocnění byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II, v nichž bylo léčeno 304 nemocných
dávkou 125 mg/m2 v 90minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto
studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných
léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako
u třítýdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.

V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující
irinotekan
Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední
době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního
stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nich byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanou léčbu.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a
irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u pacientů.

Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:

Klinická
studie n ORR DCR
PFS (měsíce) OS (měsíce)

n (%) 95%
CI
n (%) 95%
CI
Střední
hodnota
95% CI Střední

hodnota
95%CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 202007
218 (22,9)

17,5;
29,1
(55,5)
48,6;
62,2
4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6


IMCL
CP9923
138 (15,2)
9,7;
22,3
(60,9)

52,2;
69,1
2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 202007
111 (10,8)
5,7;
18,1

(32,4)
23,9;
42,0
1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1

CI = interval spolehlivosti
DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo
stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)
ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)
OS = celková doba přežití
PFS = přežití do progrese.

Účinnost kombinované léčby cetuximabem s irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii
z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití do
progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu
celkového přežití (poměr rizika 0,91; p = 0,48).


.


Irinotecan pharmagen

Eczanemizden sunduğumuz ürünlerden ürün seçimi
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
375 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
499 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
275 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
1 290 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
125 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
619 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
29 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
269 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
229 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
229 CZK
 
Stokta var | Gönderim bedeli 79 CZK
99 CZK

Proje hakkında

İlaç etkileşimleri, yan etkiler ve ilaç fiyatları ile alternatifleri arasında laik ilaç karşılaştırmaları amacıyla serbestçe kullanılabilen ticari olmayan bir proje

duujjil

Czech English Slovak

Daha fazla bilgi