Imlygic

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, ATC kód: L01XX51.

Mechanismus účinku

Talimogen laherparepvek je onkolytické imunoterapeutikum, které je odvozeno od HSV-1. Talimogen
laherparepvek je modifikovaný tak, aby se replikoval v nádorech a vytvářel lidský imunitu stimulující
protein GM-CSF. Talimogen laherparepvek způsobuje smrt nádorových buněk a uvolňování
nádorových antigenů. Předpokládá se, že talimogen laherparepvek spolu s GM-CSF podporuje
systémovou protinádorovou imunitní odpověď a efektorovou odpověď T-buněk. Myši, u kterých došlo
po léčbě k úplné regresi primárních nádorů, byly rezistentní na následnou opakovanou expozici
nádoru.

Modifikace vedoucí od HSV-1 k talimogen laherparepveku zahrnují deleci genů ICP34.5 a ICP47.
Zatímco antivirová imunitní odpověď chrání normální buňky před infekcí vyvolanou talimogen
laherparepvekem, bylo prokázáno, že nádory jsou citlivé na poškození a buněčnou smrt způsobenou
viry HSV-1 s deficitem genu ICP34.5, včetně talimogen laherparepveku. Delece genu ICPzabraňuje down-regulaci molekul prezentujících antigen a zvyšuje expresi genu HSV US11, čímž
zvyšuje replikaci viru v nádorových buňkách.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie
Bezpečnost a účinnost monoterapie přípravkem Imlygic v porovnání se subkutánně podávaným
GM-CSF byla hodnocena v mezinárodní, otevřené a randomizované klinické studii fáze III u pacientů
s melanomem stupně IIIB, IIIC, a IV, který nebyl indikovaný k chirurgické resekci. Předchozí
systémová léčba melanomu byla povolená, ale nebyla vyžadována. Ze studie byli vyloučeni pacienti
s aktivními mozkovými metastázami, metastázami v kostech, rozsáhlým viscerálním onemocněním,
primárním očním nebo slizničním melanomem a pacienti na systémové léčbě antiherpetickým
přípravkem.

Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě přípravkem Imlygic nebo GM-CSF 295 pacientů dostávalo Imlygic, 141 pacientů dostávalo GM-CSFintralezionální injekcí v úvodní koncentraci 106 108 subkutánně v dávce 125 μg/m2 denně po dobu 14 dní a poté následovalo 14denní období bez léčby
v opakujících se intervalech.

Aby se mohl projevit opožděný imunitně zprostředkovaný protinádorový účinek, pacienti byli léčeni
minimálně 6 měsíců nebo do doby, kdy již nebyly přítomné žádné léze vhodné k injekční léčbě.
Během této doby měla léčba pokračovat i při zvětšování již přítomné léze/přítomných lézí a/nebo
rozvoji nové léze/nových lézí, pokud se u pacienta nevyvinula netolerovatelná toxicita nebo pokud
zkoušející neusoudil, že v nejlepším zájmu pacienta bylo léčbu ukončit nebo léčit melanom jinou
terapií. Po 6 měsících léčby pacienti pokračovali v léčbě až do klinicky významné progrese
onemocnění léčby na základě posouzení zkoušejícíholéčby, mohli pokračovat v léčbě dalších až 6 měsíců. Průměrné - intent to treats přípravkem Imlygic. Primárním cílovým parametrem byl výskyt trvající odpovědi response rateodpovědí vyhodnocení. Sekundárními cílovými parametry byly celkové přežití odpovědi selhání léčby není dosažená odpověď po příhodě progrese nebo až do úmrtí pacienta
Průměrný věk byl 63 let bylo starších 74 let. Většina pacientů pacientů mělo výchozí ECOG performance status 0. Ze zařazených pacientů mělo 22 % stadium IV
M1c nemoci a 53 % pacientů podstoupilo v minulosti léčbu melanomu, jako je chemoterapie a
imunoterapie založená na cytokinu navíc k chirurgickému výkonu, adjuvantní léčbě nebo ozařování.
Celkem 58 % všech pacientů zařazených do studie bylo séropozitivních na divoký typ viru HSV-před zahájením léčby a 32,6 % pacientů bylo séronegativních. Sérologický stav pro HSV-1 u zbylých
9,4 % pacientů byl neznámý.

Rozdíl v DRR mezi přípravkem Imlygic a GM-CSF v populaci ITT byl statisticky významný tabulka 4
Tabulka 4. Souhrn výsledků u populace ITT ve studii 005/05 s přípravkem Imlygic

Cílový
parametr
studie
Imlygic n = 295 GM-CSF n = Výskyt trvající
odpovědi

Primární 16,3 % 2,1 % Poměr šancí 8,9; P < 0,Výskyt objektivní
odpovědi
Sekundární 26,4 % 5,7 % Celkové přežití Sekundární Medián 23,3 19,5;29,6Medián 18,9 23,7HR: 0,79; odpověď při
posledním vyšetření
nádoruSekundární Nedosažen
> 16,8 měsícůMedián 2,8 měsíců
> 14,9 měsícůHR: 0,46; Doba do odpovědi
Sekundární 4,1 měsíce 3,7 měsíců
Doba do selhání léčby
Sekundární 8,2 měsíců
2,9 měsíců
HR: 0,42;
U pacientů odpovídajících na léčbu přípravkem Imlygic přetrvávalo v době primární analýzy ještě
56 velikost existující léze/existujících lézí a/nebo se u nich vytvořila nová léze/nové léze před konečným
dosažením odpovědi na léčbu.

V analýze hodnotící systémové působení přípravku Imlygic mělo 27 ze 79 pacientů celkové zmenšení mimoviscerálních lézí, které nebyly léčené injekcemi přípravku Imlygic a 8 ze
71 pacientů přípravku Imlygic.

Obrázek 4. Kaplan-Meierova křivka – celkové přežití


Mezi staršími v bezpečnosti nebo účinnosti.

Explorativní podskupiny

Byly rovněž provedeny explorativní analýzy podskupin pro DRR a celkové přežití podle stadia
nemoci účinnosti u těchto jednotlivých podskupin, pacienti bez viscerálního postižení měli větší prospěch
z léčby přípravkem Imlygic než pacienti s pokročilejším onemocněním.

Tabulka 5. Souhrn výsledků z explorativní analýzy podskupin ze studie 005/05 s přípravkem
Imlygic

DRR, Imlygic GM-CSF Imlygic GM-CSF Imlygic versus GM-CSF
Stadium§ IIIb/IIIc/
stadium IVM1a
GM-CSF, n = 8625,2 1,2 40,5 2,3 0,57, Stadium§ IVM1b/
IVM1c
GM-CSF, n = 555,3 3,6 9,2 10,9 1,07, § American Joint Committee on Cancer
Cenzurované subjekty jsou vyjádřeny svislou čarou I.
Imlygic
GM-CSF
Imlygic 295 269 230 187 159 145 125 95 66 36 16 2 GM-CSF 141 124 100 83 63 52 46 36 27 15 5 0
Medián [95 % CI] 23,3 [19,5, 29,6] měsíců
Medián [95 % CI] 18,9 [16,0, 23,7] měsíců
Log-rank hodnota p = 0,Poměr rizika [95% CI] = 0,79 [0,62, 1,00]
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
100 %
90 %
80 %
70 %
60 %
50 %
40 %
30 %
20 %
10 %
%

Počet subjektů v riziku
Procento přeživších

GRH0258CS
Počet měsíců ve studii
Obrázek 5. Kaplan-Meierův odhad celkového přežití podle randomizovaného léčebného ramene
u onemocnění stadia IIIb/IIIc/ IVM1a

Cenzorované subjekty jsou vyjádřeny svislou čarou ׀
NE = neodhadnutelný

Vzhledem k explorativní povaze analýzy a na základě současných poznatků nebylo prokázáno, že
přípravek Imlygic je spojen s účinkem na celkové přežití.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Imlygic u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem použití u dětí viz bod 4.2