Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Everolimus Krka 2,5 mg tablety
Everolimus Krka 5 mg tablety
Everolimus Krka 10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Everolimus Krka 2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 73,94 mg laktosy.

Everolimus Krka 5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 147,88 mg laktosy.

Everolimus Krka 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 295,75 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

2,5 mg tablety: Bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní tablety (přibližně 10 × 5 mm) s vyraženým E9VS na
jedné straně a 2,5 na straně druhé.
mg tablety: Bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní tablety (přibližně 13 × 6 mm) s vyraženým E9VS 5 na
jedné straně.
10 mg tablety: Bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní tablety (přibližně 16 × 8 mm) s vyraženým E9VS na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Přípravek Everolimus Krka je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen
s hormonálně pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického
viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem
aromatáz.



Pankreatické neuroendokrinní tumory
Přípravek Everolimus Krka je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo
středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí
onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory
Přípravek Everolimus Krka je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře
diferencovaných (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčních gastrointestinálních nebo plicních
neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění (viz body 4.4 a 5.1).

Renální karcinom
Přípravek Everolimus Krka je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých
došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Everolimus Krka má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti
s používáním protinádorové terapie.

Dávkování

Pro různá dávkovací schemata je přípravek Everolimus Krka dostupný jako tablety v síle 2,5 mg, 5 mg
a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován
klinický přínos, nebo dokud se neobjeví známky nepřijatelné toxicity.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští předepsanou
dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat snížení
dávky a/nebo dočasné přerušení léčby přípravkem Everolimus Krka. Při výskytu nežádoucích účinků
stupně 1 není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg
denně a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučení úprav dávkování pro specifické nežádoucí účinky (viz také bod 4.4).

Tabulka 1 Doporučená úprava dávkování přípravku Everolimus Krka

Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávky přípravku Everolimus Krka
Neinfekční
pneumonitida
Stupeň 2 Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na
stupeň ≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
Stupeň 3 Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se
znovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.


Stomatitida Stupeň 2 Dočasně přerušte podávání až do zotavení na stupeň 1.
Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte
podávání do zotavení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu
dávkou 5 mg denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň 1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Jiné
nehematologické
toxicity
(s výjimkou
metabolických
příhod)
Stupeň 2 Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadovaná úprava
dávky.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušte dočasně léčbu do
zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte léčbu až
do zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg
denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte léčbu až do zotavení na stupeň 1. Zvažte
znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se toxicita
znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Metabolické
příhody (např.
hyperglykemie,
dyslipidemie)
Stupeň 2 Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Trombocytopenie Stupeň (<75≥50×109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň (≥75×109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Stupně 3 & (<50×109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň (≥75×109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Neutropenie Stupeň (≥1×109/l)
Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň (<1≥0,5×109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň (≥1×109/l). Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Stupeň (<0,5×109/l)
Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň (≥1×109/l). Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Febrilní
neutropenie
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň (≥1,25×109/l) a vymizení horečky.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Stupnice založená na terminologii „National Cancer Institute (NCI) Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0“

Zvláštní popupace

Starší pacienti (≥65 let)
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater


- Lehká porucha funkce jater (Child-Pugh A) - doporučená dávka je 7,5 mg denně.
- Středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh B) - doporučená dávka je 5 mg denně.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh C) - přípravek Everolimus Krka je doporučen pouze
v případě, kdy očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být
překročena dávka 2,5 mg denně.
Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta (Child-Pugh), má dojít k úpravě dávky (viz také
body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Everolimus Krka u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Everolimus Krka má být podáván perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně
buď vždy s jídlem, nebo vždy bez jídla (viz bod 5.2). Tablety přípravku Everolimus Krka se polykají celé
a zapíjejí se sklenicí vody. Tablety se nesmí kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční pneumonitida
(včetně intersticiálního plicního onemocnění) byla často hlášena u pacientů užívajících přípravek Everolimus
Krka (viz bod 4.8). Některé případy byly závažné a ve vzácných případech fatální. O diagnóze neinfekční
pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních příznaků a projevů, jako jsou
hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími způsoby vyšetřeny a vyloučeny
infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální diagnóze neinfekční pneumonidy
(viz „Infekce“ níže) mají být vyloučeny oportunní infekce, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii
(carinii) (PJP, PCP). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních
příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se vyvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají málo příznaků
nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus Krka bez úpravy dávkování. Jestliže
jsou příznaky středně těžké (stupeň 2) nebo těžké (stupeň 3), může být indikováno použití kortikosteroidů až do
ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří vyžadují užívání kortikosteroidů k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe
pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním, mykotickým,
virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny (viz bod 4.8). U pacientů
užívajících everolimus byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální
infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo pneumonie způsobené Pneumocystis
jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto
infekcí byly závažné (např. vedly k sepsi, respiračnímu nebo jaternímu selhání) a občas fatální.

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě přípravkem Everolimus Krka. Již dříve


existující infekce mají být adekvátně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka.
Během léčby přípravkem Everolimus Krka je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce; pokud byla
diagnostikována infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby
přípravkem Everolimus Krka.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba přípravkem Everolimus Krka
okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii)
(PJP, PCP), některé s fatálními následky. PJP/PCP mohou být spojeny s konkomitantním podáváním
kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních přípravků. Při konkomitatním podávání kortikosteroidů nebo
jiných imunosupresivních přípravků má být zvažována profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivita

Hypersenzitivita, která se projevuje příznaky, jako je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo
angioedém (například otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich), byla pozorována
v souvislosti s užíváním everolimu (viz bod 4.3).

Souběžné užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti souběžně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (například otok
dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich) (viz bod 4.5).

Stomatitida

Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů
léčených everolimem (viz bod 4.8). Stomatitida se většinou vyskytuje v prvních 8 týdnech léčby. Jednoramenná
studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených everolimem a exemestanem ukázala, že orální
roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během prvních 8 týdnů léčby, může snižovat
výskyt a závažnost stomatitidy (viz bod 5.1). Léčba stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické a/nebo
terapeutické použití topické léčby v podobě orálního roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Neměly
by se však používat přípravky obsahující alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo
dojít k exacerbaci stavu. Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených léky
na bázi steroidů. Antimykotika nemají být použita dříve, než se diagnostikuje mykotická infekce (viz bod 4.5).

Případy selhání ledvin

U pacientů léčených everolimem byly pozorovány případy selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), některé
s fatálními následky (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat funkci ledvin, a to zejména u pacientů s dalšími
rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké a proteinurie (viz bod 4.8). Před zahájením
léčby přípravkem Everolimus Krka a následně pak během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin, včetně
stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN - blood urea nitrogen), proteinů v moči a sérového
kreatininu.

Glukosa v krvi
Byla hlášena hyperglykemie (viz bod 4.8). Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukosy nalačno před
zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější sledování je doporučené
při souběžném podávání přípravku Everolimus Krka s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat
hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka u pacienta dosaženo


optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie (zahrnující hypercholesterolemii a hypertriglyceri demii). Před zahájením léčby
přípravkem Everolimus Krka se doporučuje sledovat hladinu cholesterolu a triacylglycerolů v krvi a po
zahájení léčby se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.

Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů (viz bod 4.8). Před
zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka a následně i v jejím průběhu se doporučuje monitorovat
kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidní nádory

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla
porovnávána léčba everolimem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii nebylo
dosaženo primárního cílového parametru účinnosti (přežití bez progrese [PFS]) a celkové přežití (OS)
hodnocené v interim analýze bylo numericky příznivější ve větvi s placebem a oktreotidem. U pacientů
s funkčními karcinoidy tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů

U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými
prognostickými vstupními faktory (např. primární nádor v ileu a normální hodnota chromograninu A či bez
kostního postižení) je třeba před zahájením léčby přípravkem Everolimus Krka individuálně posoudit přínosy
a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním původem nádoru
v ileu (viz bod 5.1).

Interakce

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy
P-glykoproteinu (PgP). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podání středně silných inhibitorů nebo induktorů
CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Je třeba zvážit úpravu dávky přípravku
Everolimus Krka podle odhadnuté AUC (viz bod 4.5).

Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu v plazmě
(viz bod 4.5). V současně době nejsou dostatečné údaje, které by v tomto případě doporučily dávkování.
Z tohoto důvodu není souběžná léčba přípravkem Everolimus Krka a silnými inhibitory doporučena.

Při užívání přípravku Everolimus Krka v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým
terapeutickým indexem má být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pokud je přípravek
Everolimus Krka užíván s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např.
pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidů), má být pacient sledován
s ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v informacích o přípravku perorálně podávaných
substrátů CYP3A4 (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou
(Child-Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) se doporučuje užívat přípravek Everolimus Krka
pouze tehdy, pokud potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika (viz body 4.2 a 5.2).
V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily doporučení
úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.



Očkování

Během léčby přípravkem Everolimus Krka by nemají být k očkování použity živé vakcíny (viz bod 4.5).

Komplikace při hojení ran
Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát
opatrnosti, pokud je přípravek Everolimus Krka užíván v období okolo operace.

Komplikace při radiační terapii

V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny závažné a těžké
radiační reakce (jako je radiační ezofagitida, radiační pneumonitida a radiační poškození kůže), včetně fatálních
případů. U pacientů užívajících everolimus v blízkém časovém sledu s radiační terapií je kvůli zesílení radiační
toxicity nutná opatrnost.

Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační recall syndrom
(RRS). V případě výskytu RRS má být zváženo přerušení nebo ukončení léčby everolimem.

Laktosa

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto mohou být
absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3A4 a/nebo PgP. In vitro je
everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu
Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi snížením
metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu
Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi zvýšením
metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle interakce Interakce - Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
(sledované rozmezí)
Doporučení k souběžnému
podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑15,3násobná
(rozmezí 11,2–22,5)
Cmax ↑4,1násobná
(rozmezí 2,6–7,0)
Souběžná léčba přípravkem
Everolimus Krka a silnými
inhibitory se nedoporučuje.
Itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací


Telithromycin,
klarithromycin
everolimu.
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑4,4násobná
(rozmezí 2,0–12,6)
Cmax ↑2,0násobná
(rozmezí 0,9–3,5)
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné souběžné podávání středně
silných inhibitorů CYP3A4 nebo
PgP, má být zváženo snížení dávky
na 5 mg denně nebo 2,5 mg denně.
Nicméně nejsou dostupné klinické
údaje spojené s touto úpravou
dávky. Doporučené úpravy dávky
nemusí být optimální pro všechny
jedince z důvodu variability
pacientů. Proto je doporučeno
bedlivé sledování nežádoucích
účinků (viz body 4.2 a 4.4). Při
ukončení podávání středně silného
inhibitoru zvažte vymývací periodu
po dobu nejméně 2 až 3 dní
(průměrná doba eliminace pro
většinu běžně užívaných středně
silných inhibitorů) před návratem
dávky přípravku Everolimus Krka na
dávku používanou před zahájením
souběžné léčby.
Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2násobná
Verapamil AUC ↑3,5násobná
(rozmezí 2,2-6,3)
Cmax ↑2,3násobná
(rozmezí 1,3-3,8)
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑2,7násobná
(rozmezí 1,5–4,7)
Cmax ↑1,8násobná
(rozmezí 1,3–2,6)
Kanabidiol (inhibitor
P-gp)
AUC ↑ 2,5krát
Cmax ↑ 2,5krát
Flukonazol Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny ovlivňující
CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici (účinky se
mohou výrazně lišit).
Kombinace má být vyloučena.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓63 %
(rozmezí 0–80 %)
Cmax ↓58 %
(rozmezí 10–70 %)
Vyvarujte se souběžné léčbě silnými
induktory CYP3A4. Pokud je
u pacientů potřebné souběžné
podávání silných induktorů CYP3A4,
má být zváženo zvýšení dávky
přípravku Everolimus Krka z 10 mg
denně až na 20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg nebo
méně čtvrtý a osmý den od počátku
Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.


Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
podávání induktoru. Tato dávka
přípravku Everolimus Krka je
predikována k vyrovnání AUC na
rozmezí pozorované bez induktorů.
Nicméně klinická data spojená s
touto úpravou dávkování neexistují.
Pokud je léčba induktorem přerušena,
zvažte vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní (dostatečná doba
pro výraznou enzymovou deindukci)
před návratem dávky přípravku
Everolimus Krka na dávku
používanou před zahájením souběžné
léčby.
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem nemají
být užívány přípravky
obsahující třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním podání
denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nicméně nemůže být vyloučena inhibice
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném podávání
perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo ke 25% zvýšení Cmax
midazolamu a 30% zvýšení AUC(0-inf) midazolamu. Tento účinek je pravděpodobně způsoben inhibicí
intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně perorálně
podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat klinicky významný vliv na expozici systémově
podávaných substrátů CYP3A4 (viz bod 4.4).

Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým poměrem
(everolimus/placebo) 1,47. Klinicky významné ovlivnění účinku everolimu u pacientů s pokročilými
neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu o 64 %.
Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu (4 týdny) se v obou ramenech léčby vzájemně
neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu užívajících kombinovanou
léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených s exemestanem. Zvýšení hladin
exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost léčby.

Souběžné užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)

Pacienti souběžně užívající ACE inhibitory (např. ramipril) čelí zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby přípravkem
Everolimus Krka méně účinné. V průběhu léčby přípravkem Everolimus Krka nemají být k očkování použity
živé vakcíny (viz bod 4.4). Příkladem živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, vakcíny proti
spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG (Bacil Calmette-Guérin)
vakcína, vakcíny proti žluté zimnici, neštovicím a TY21 proti tyfu.

Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě (viz body 4.4 a 4.8).



4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou
antikoncepci (např. perorální, injekční nebo hormonální implantační metodu kontroly početí bez estrogenu,
progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou sexuální abstinenci, barierové metody,
nitroděložní tělísko [IUD - intrauterine device] a/nebo ženskou/mužskou sterilizaci). Pacientům mužského
pohlaví není nutné zakazovat početí.

Těhotenství

Údaje o podávání everolimu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou
antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se everolimus vylučuje do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že everolimus
a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic (viz bod 5.3). Proto ženy, které užívají
everolimus, nemají kojit během léčby a 2 týdny po poslední dávce.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla pozorována
amenorea (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu) a přidružená nerovnováha
luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH). Na základě neklinických zjištění může
být fertilita mužů a žen léčbou everolimem snížena (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Everolimus Krka má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají
být informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby
přípravkem Everolimus Krka objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2879 pacientů léčených everolimem v jedenácti
klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III
a šesti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastější nežádoucí účinky (výskyt ≥1/10) z poolovaných bezpečnostních dat byly (v sestupném pořadí):
stomatitida, vyrážka, únava, průjem, infekce, nauzea, snížená chuť k jídlu, anémie, dysgeuzie, pneumonitida,
periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost, hypercholesterolemie, epistaxe,
kašel a bolest hlavy.

Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3–4 (výskyt ≥1/100 až <1/10) byly stomatitida, anémie, hyperglykemie,
infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie, dušnost, proteinurie, lymfopenie,
hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy (ALT),
zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze


3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích reakcí v tabulce
Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem na
hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle MedDRA systému orgánových tříd a kategorie
četnosti. Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů
nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Infekce a infestace
Velmi časté Infekce a *
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anémie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie
Méně časté Pancytopenie
Vzácné Čistá aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie,
hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Dysgeuzie, bolest hlavy
Méně časté Ageuzie
Poruchy oka
Časté Edém očních víček
Méně časté Konjunktivitida
Srdeční poruchy
Méně časté Městnavé srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté Hemoragie b, hypertenze, lymfedémg
Méně časté Návaly, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Pneumonitida c, epistaxe, kašel
Časté Dušnost
Méně časté Hemoptýza, plicní embolie
Vzácné Syndrom akutní dechové tísně
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida d, průjem, nauzea
Časté Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie,
dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka, svědění
Časté Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze,
palmoplantární erytrodysestezie, kožní exfoliace, kožní léze


Vzácné Angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, renální selhání*
Méně časté Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání ledvin*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Nepravidelný menstruační cyklus e
Méně časté Amenorea e
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava, astenie, periferní otoky
Časté Pyrexie
Méně časté Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran
Vyšetření
Velmi časté Úbytek tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známof Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce
* Viz také bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“
a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů „infekce a infestace“ včetně (častých)
pneumonie, infekce močových cest; (méně častých) bronchitida, herpes zoster, sepse, absces
a ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza , pneumonie
způsobená Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a hepatitida B (viz také bod 4.4)]
a (vzácně) virová myokarditida
b Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně
c Včetně (velmi častých) pneumonitidy, (častých) intersticiální plicní choroby, infiltrace plic
a (vzácných) plicní alveolární hemoragie, plicní toxicity a alveolitidy
d Včetně (velmi častých) stomatitidy, (častých) aftózní stomatitidy, ulcerací úst a jazyka a (méně
častých) glosodynie, glositida
e Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datech
f Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh
g Nežádoucí účinek byl stanoven na základě postmarketingových hlášení. Frekvence byla
stanovena na základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

V klinických studích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s vážnými
případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný účinek během
období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy
renálního selhání (včetně případů s fatálními následky) a proteinurie. Doporučuje se sledovat funkce ledvin (viz
bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy
amenorey (sekundární amenorea a jiné nepravidelnosti menstruačního cyklu).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován s případy
pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), některé měly fatální následky (viz bod 4.4).

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při
konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů (viz bod
4.4).



Starší pacienti

V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených everolimem ve věku
65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem byl vyšší
u pacientů ve věku 65 let a starších (20 % oproti 13 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly
k ukončení léčby, byly pneumonitida (zahrnující intersticiální plicní chorobu), stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření
na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly podávány
s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena všeobecná podpůrná
opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EG02.

Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR (cílové místo rapamycinu u savců). mTOR je klíčová
serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na intracelulární
protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-1 (mTORC1). Inhibice signální
kaskády mTORC1 interferuje s translací a syntézou proteinů redukcí aktivity ribozomální protein-S6-kinázy
(S6K1) a vazebného proteinu 4E (4EBP-1) eukaryotického elongačního faktoru, které regulují proteiny
zapojené do buněčného cyklu angiogeneze a glykolýzy. S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu
estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus
redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), který potencuje nádorové
angiogenetické procesy. Everolimus je účinný inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních
buněk, fibroblastů a buněk hladkého svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu
v solidních nádorech in vitro a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 (studie
CRAD001Y2301) porovnávající everolimus a exemestan oproti placebu a exemestanu u postmenopauzálních
žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem. Randomizace byla stratifikována podle
dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita
k předchozí hormonální léčbě byla definována (1) dokumentovaným klinickým prospěchem (úplná odpověď
[CR], částečná odpověď [PR], stabilizace onemocnění ≥24 týdnů) po podání nejméně jedné předchozí
hormonální léčby pokročilého onemocnění nebo (2) minimálně 24 měsíců adjuvantní hormonální terapie před


recidivou onemocnění.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) dokumentované pomocí
RECIST kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě vyhodnocení zkoušejícím (lokální
radiologické hodnocení). Podpůrné analýzy přežití bez progrese byly založené na nezávislém centrálním
radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití (OS), míru objektivní odpovědi, míru klinického
prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života (QoL) a dobu do zhoršení ECOG PS (Eastern Cooperative
Oncology Group performance status).

Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu (10 mg denně)
s exemestanem (25 mg denně) (n=485) nebo placeba s exemestanem (25 mg denně) (n=239). V době finální
analýzy celkového přežití (OS) byl medián trvání léčby everolimem 24,0 týdne (rozmezí 1,0–199,1 týdne).
Medián trvání léčby exemestanem byl delší ve skupině užívající everolimus s exemestanem - 29,5 týdne (1,199,1) v porovnání s 14,1 týdne (1,0–156,0) ve skupině užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr byly získány na základě finální analýzy PFS (viz tabulka a obrázek 1). V době progrese onemocnění pacientky v rameni s placebem a exemestanem nemohly přecházet
do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti
Hodnocené parametry Everolimusa
n=Placeboa
n=Poměr rizik p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
vyšetřujícím
7,(6,9–8,5)
3,(2,8–4,1)
0,(0,38–0,54)
<0,Nezávislé radiologické hodnocení 11,(9,7–15,0)
4,(2,9–5,6)
0,(0,31–0,48)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 31,(28,0–34,6)
26,(22,6–33,1)
0,(0,73–1,10)
0,Nejlepší celková odpověď (%) (95% CI)
Výskyt objektivní odpovědib 12,6 %
(9,8–15,9)
1,7 %
(0,5–4,2)
n/ad <0,0001e

Výskyt klinického prospěchuc 51,3 %
(46,8–55,9)
26,4 %
(20,9–32,4)
n/ad <0,0001e
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo stabilizací
onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované verze
permutačního testu dle Cochran-Armitage

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení


zkoušejícím)


Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy podskupin při
hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly pozorovány u všech
hodnocených podskupin (věk, senzitivita k předchozí hormonální léčbě, počet postižených orgánů, stav pouze
kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a napříč hlavními demografickými
a prognostickými skupinami) a s odhadovaným poměrem rizik (HR hazard ratio) oproti placebu a exemestanu
v rozmezí 0,25 až 0,60.

Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení (≥ 5 %) v globálních a funkčních doménách
při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 (Studie CRAD001Y2201), tříramenná, randomizovaná, otevřená studie fáze II, porovnávající
everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti kapecitabinu v léčbě
postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím
karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí
léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti
everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro
everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt klinické
odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a spokojenost s léčbou (dle
dotazníku TSQM). Nebylo plánováno žádné formální statistické porovnání.

Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus (10 mg denně)


+ exemestan (25 mg denně) (n=104), everolimus v monoterapii (10 mg denně) (n=103) nebo kapecitabin
(1250 mg/m2 2krát denně po dobu 2 týdnů následovaný týdnem bez léčby, 3týdenní cyklus) (n=102). V době
ukončení sběru dat byl medián trvání léčby 27,5 týdne (rozsah 2,0–165,7) v rameni everolimus + exemestan,
20 týdnů (1,3–145,0) v rameni s everolimem a 26,7 týdnů (1,4–177,1) v rameni s kapecitabinem.

Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí vyhodnocených
zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) ve prospěch ramene obsahujícího everolimus
+ exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus. Medián PFS byl 8,4 měsíců (90% CI:
6,6; 9,7) v rameni everolimus + exemestan a 6,8 měsíců (90% CI: 5,5; 7,2) v rameni s everolimem
v monoterapii.

Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera (radiologické hodnocení
zkoušejícím)


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66) ve prospěch
ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na základě celkového
množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití (sekundární cílový parametr) nebyly v souladu s výsledky primárního cílového
parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným everolimem.
Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni s kombinací
everolimus + exemestan byl 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70). Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití
v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79).

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 (studie CRAD001C2324)
porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebo s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů
s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala statisticky významný klinický prospěch
everolimu oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu přežití bez progrese (PFS) (11,04 měsíce oproti
4,6 měsíce), (HR 0,35; 95% CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (viz tabulka 5 a obrázek 3).

Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými neuroendokrinními
tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba somatostatinovými analogy
byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.



Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti
zkoušejícím odslepeni. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus
v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, míru objektivní odpovědi, trvání odpovědi a celkové
přežití (OS).

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=207) nebo
placeba (n=203). Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (medián věku 58 let, 55 % mužů, 78,5 % bílé
rasy). Padesát osm procent pacientů v obou ramenech užívalo před vstupem do studie systémovou terapii.
Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů (rozmezí 1,1–129,9 týdnů) pro pacienty užívající
everolimus a 16,1 týdnů (rozmezí 0,4–147,0 týdnů) pro pacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů (84,7 %) původně randomizovaných
do placebové větve převedeno na otevřené užívání everolimu. Medián trvání léčby po odslepení byl 47,7 týdne
u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu, kteří byli převedeni na otevřené
užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných k placebu, kteří byli převedeni na otevřené
užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 - Výsledky účinnosti

Populace Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění (měsíce) (95% CI)
Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,(8,41; 13,86)
4,(3,06; 5,39)
0,(0,27; 0,45)
<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
13,(11,17; 18,79)
5,(5,39; 8,31)
0,(0,28; 0,51)
<0,Medián celkového přežití (měsíce) (95% CI)
Medián celkového přežití 44,(35,61; 51,75)
37,(29,14; 45,77)
0,(0,73; 1,20)
0,

Obrázek 3 RADIANT-3 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (radiologické
hodnocení zkoušejícím)
Počet pacientů v riziku
Everolimus 207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 Placebo 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1
Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III RADIANT-4 (studie CRAD001T2302)
porovnávající everolimus s nejlepší podpůrnou léčbou oproti placebu s nejlepší podpůrnou léčbou u pacientů
s pokročilým dobře diferencovaným (stupeň 1 nebo stupeň 2) nefunkčním neuroendokrinním tumorem
gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST kritérií
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) na základě nezávislého radiologického posouzení. Podpůrná
PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly
celkové přežití (OS), výskyt objektivní odpovědi, výskyt kontroly nemoci, bezpečnost a změnu kvality života
(FACT-G) a dobu do zhoršení WHO výkonnostního stavu (WHO PS).

Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den (n=205) nebo
placeba (n=97). Demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly celkově vyvážené (medián
věku 63 let [rozmezí 22 až 86], 76 % bělochů, předchozí léčba somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze).
Medián trvání léčby v zaslepené části studie byl 40,4 týdnů pro pacienty užívající everolimus a 19,6 týdnů pro
pacienty užívající placebo. Pacienti v rameni s placebem nebyli v době progrese převedeni na everolimus.
Po primární PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.

Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS (nezávislé radiologické hodnocení) byly získány
z konečné analýzy PFS (viz tabulka 6 a obrázek 4). Výsledky účinnosti pro PFS (radiologické hodnocení


zkoušejícím) byly získány z konečné analýzy OS (viz tabulka 6).

Tabulka 6 RADIANT-4 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění
Populace Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese (měsíce) (95% CI)
Nezávislé radiologické
hodnocení
11,(9,2; 13,3)
3,(3,6; 7,4)
0,(0,35; 0,67)
<0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím
14,(11,24; 17;97)
5,(3,71; 7,39)
0,(0,29; 0,55)
<0,a Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 4 RADIANT-4 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislé
radiologické hodnocení)


V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou podskupiny
pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu (Ileum: HR=1,22 [95% CI: 0,56–2,65]; Non-ileum:
HR=0,34 [95% CI: 0,22–0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24–0,79]) (viz obrázek 5).



Obrázek 5 RADIANT-4 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů (nezávislé radiologické hodnocení)



Konečná analýza celkového přežití (OS) neukázala statisticky významný rozdíl mezi těmi pacienty, kteří
dostávali everolimus nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie (HR=0,90 [95% CI: 0,66 až
1,22]).

Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS (HR=1,02; [95%
CI: 0,65; 1,61]) a čase do definitivního zhoršení celkového skóre FACT-G (HR=0,74; [95% CI: 0,50; 1,10]).

Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RECORD-(studie CRAD001C2240) porovnávající everolimus v dávce 10 mg/den a placebo, v obou případech
v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž
onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI (inhibitory tyrosinkinázy receptoru
vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) (sunitinib, sorafenib nebo sunitinib a sorafenib). Byla povolena
také předchozí léčba bevacizumabem a interferonem-α. Pacienti byli rozčleněni podle prognostického skóre
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (do skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikem)
a podle předchozí protinádorové terapie (1 vs 2 předchozí VEGFR-TKI).

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí RECIST
kritérií (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) a hodnocené prostřednictvím zaslepené, nezávislé


centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi
nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu života. Po radiologicky prokázané
progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem,
mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data
(Independent Data Monitoring Committee) doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož
bylo dosaženo primárního cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu (n=277) nebo placeba (n=139).
Demograficky bylo rozdělení dobře vyvážené (celkový medián věku [61 let; rozmezí 27–85], 78 % mužů,
88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1–74 %, 2–26 %]). Medián trvání léčby v zaslepené studii
byl 141 dní (rozmezí 19–451 dní) pro pacienty užívající everolimus a 60 dní (rozmezí 21–295 dní) pro pacienty
užívající placebo.

Everolimus oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru, přežití
bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí (viz tabulka a obrázek 6).

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění
Populace n Everolimus
n=Placebo
n=Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění (měsíce) (95% CI)

Primární analýza
Všichni (zaslepená, nezávislá
centrální hodnotící komise)
416 4,(4,0–5,5)
1,(1,8–1,9)
0,(0,25–0,43)
<0,0001a
Podpůrná/analýza sensitivity
Všichni (lokální hodnocení
zkoušejícím)
416 5,(4,6–5,8)
1,(1,8–2,2)
0,(0,25–0,41)
<0,0001a
MSKCC prognostické skóre (zaslepená nezávislá centrální hodnotící komise)
Příznivé riziko 120 5,(4,0–7,4)
1,(1,9–2,8)
0,(0,19–0,50)
<0,Střední riziko 235 4,(3,8–5,5)
1,(1,8–1,9)
0,(0,22–0,44)
<0,Vysoké riziko 61 3,(1,9–4,6)
1,(1,8–3,6)
0,(0,22–0,85)
0,a Rozvrstvený log-rank test



Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera (nezávislá
centrální kontrola)


6měsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu everolimem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů (2 %), kteří užívali everolimus, zatímco
u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez progrese
onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění (což odpovídá 67 % léčených ve skupině
s everolimem).

Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizik 0,87; interval spolehlivosti: 0,1,17; p=0,177). Přechod na podávání everolimu v otevřené fázi studie po progresi onemocnění u pacientů
zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli s léčbou souvisejících rozdílů
v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených everolimem (viz body 4.4 a 4.8).
V postmarketingové jednoramenné studii u postmenopauzálních žen s pokročilým nádorem prsu (n=92) byla
k redukci výskytu a závažnosti stomatitidy pacientkám v době zahájení léčby everolimem (10 mg denně)
a exemestanem (25 mg denně) podávána topická léčba orálním roztokem dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez
alkoholu jako výplach úst (4 krát denně během prvních 8 týdnů léčby). Výskyt stomatitidy stupně ≥2 v týdnu
byl 2,4 % (n=2/85 hodnotitelných pacientů), což bylo méně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy
stupně 1 byl 18,8 % (n=16/85) a nebyl hlášen žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní
profil v této studii byl shodný s profilem everolimu známým v onkologických a TSC (komplex tuberózní
sklerózy) indikacích, s výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 % (2/92)
pacientů.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahující everolimus u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým
neuroendokrinním tumorem, neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem (informace


o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků dosaženo
maximální koncentrace (Cmax) everolimu v mediánu času 1 hodiny po denním podání 5 a 10 mg everolimu. Cmax
je v rozmezí 5 a 10 mg závislá na dávce. Everolimus je substrátem a středně silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici everolimu v dávce 10 mg
(měřeno plochou pod křivkou AUC) o 22 % a maximální plazmatickou koncentraci Cmax o 54 %. Potrava
s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla zjevný účinek na časový profil
koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce
Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml, je 17 %
až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících everolimus v dávce
10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a to jak u zdravých
dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s pokročilými solidními
nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a 517 l pro zdánlivý periferní
kompartment.

Biotransformace
Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující složkou
v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících tři
monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a fosfatidylcholinový
konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů použitých ve studiích toxicity
a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus
považován za látku odpovědnou za většinu celkové farmakologické aktivity.

Eliminace
Průměrná clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byla u pacientů s pokročilými
solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně 30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje ze studií
u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu v kombinaci
s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno močí. Původní látka
nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu
Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu v rozmezí
dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během 2 týdnů. Cmax je v rozmezí
dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. V rovnovážném stavu byla
významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po předchozí dávce.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích s jednorázovým
perorálním podáním tablet everolimu u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti subjektům s normální
funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh
B) dvojnásobné oproti AUC u 8 jedinců s normální funkcí jater.



Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými dobrovolníky došlo
u subjektů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) k 1,6násobnému zvýšení expozice (tj. AUC0-inf),
u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) k 3,3násobnému zvýšení expozice
a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) k 3,6násobnému zvýšení expozice.
Simulace farmakokinetiky opakovaného podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů s poruchou
funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky (viz body 4.a 4.4).

Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn významný
vliv clearance kreatininu (25–178 ml/min) na CL/F everolimu. Porucha funkce ledvin po transplantaci
(clearance kreatininu v rozmezí 11–107 ml/min) neovlivnila farmakokinetiku everolimu u transplantovaných
pacientů.

Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn významný
vliv věku (27–85 roků) na clearance everolimu.

Etnická příslušnost
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání (CL/F) u japonské a bělošské
populace podobná. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných pacientů černošské
populace po perorálním podání clearance CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech, opicích
a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a samic (degenerace
testikulárních tubulů, snížený obsah spermií v nadvarlatech, atrofie dělohy); plíce (zvýšení počtu alveolárních
makrofágů) u potkanů a myší; pankreas (degranulace exokrinních buněk u opic, vakuolizace exokrinních buněk
u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opic) a oči (zákal přední části čočky) pouze u potkanů.
Menší změny v ledvinách byly pozorovány u potkanů (exacerbace ukládání na věku závisejícího lipofuscinu
v tubulárním epitelu a narůstání hydronefrózy) a u myší (exacerbace dosavadních lézí). U opic a miniprasat
nebyly pozorovány žádné známky toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění (chronickou myokarditidu
u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu kokcidiemi
u miniprasat, kožní léze u myší a opic). Tyto nálezy byly obvykle pozorovány při hladinách systémové expozice
v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové
distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a vyšších.
Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce 5 mg/kg, která způsobila
pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech nebyla reprodukční fertilita samic ovlivněna. Nicméně perorální dávky everolimu
u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg (přibližně 4 % AUC0-24h u pacientů léčených denní dávkou 10 mg)
vedly ke zvýšení preimplantační ztráty.

Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a poklesem
jejich hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací (např. rozštěp sterna) byly zvýšeny při dávkách
0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních resorpcí.



Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly klastogenní
nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách nenaznačilo u myší
a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku očekávané klinické expozice.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321)
Hypromelosa (E 464)
Laktosa
Monohydrát laktosy
Krospovidon (E 1202)
Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr

Everolimus Krka 2,5 mg je dostupný v balení obsahující 30 nebo 90 tablet.
Everolimus Krka 5 mg a Everolimus Krka 10 mg jsou dostupné v balení obsahující 10, 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Everolimus Krka 2,5 mg tablety: 44/095/17-C
Everolimus Krka 5 mg tablety: 44/096/17-C
Everolimus Krka 10 mg tablety: 44/097/17-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 4.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu pro
kontrolu léčiv (www.sukl.cz).