Duloxetine zentiva

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku

Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární hladiny
serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.

Farmakodynamické účinky

Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé bolesti a
oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek duloxetinu na bolest
je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba depresivní poruchy
Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 158 pacientů jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s
depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu prokázána při denních dávkách mezi 60 a 120 mg v
pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně
stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou.

Duloxetin prokázal statistickou superioritu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre 17položkové
Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese emočních a somatických symptomů depresevýznamně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů zahrnutých do
pivotních klinických studií měla těžkou depresi
Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající duloxetin 60 mg
jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg jednou denně
prokázal statisticky signifikantní superioritu ve srovnání s placebem
studie – v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během následujícího
6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v případě placeba.

V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní depresivní
poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v průběhu předchozí otevřené duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po dobu 28 až 34 týdnů. V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené
placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u 14,4 % pacientů léčených duloxetinem a u
33,1 % pacientů léčených placebem
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu 60 mg podávaného jednou denně u starších
pacientů s depresí léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně byla u starších
pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data týkající se podání
maximální dávky 120 mg starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této populace nutná zvýšená
opatrnost.

Léčba generalizované úzkostné poruchy
Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad placebem ve všech pěti klinických studiích, které
zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované akutní studie a studii prevence
relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou.

Duloxetin prokázal statisticky signifikantní superioritu nad placebem měřeno zlepšením celkového skóre na
škále HAM-A placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal srovnatelné výsledky
účinnosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu duloxetinem
randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky signifikantní superioritu nad placebem v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu. Incidence relapsu v následujícím 6měsíčním dvojitě
zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % při placebu.

Účinnost duloxetinu 30-120 mg generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky signifikantní
zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty léčenými placebem.
Účinnost a bezpečnost duloxetinu 30-120 mg jednou denně u starších pacientů s generalizovanou úzkostnou
poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími dospělými pacienty. Nicméně údaje o
starších pacientech užívajících maximální dávku populace při užívání této dávky doporučována opatrnost.

Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti
Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných, dvojitě
zaslepených klinických placebem kontrolovaných studiích, které trvaly 12 týdnů s fixní dávkou u dospělých
diagnostická kritéria depresivní epizody byli ze studie vyloučeni. Primární parametr byla týdenní střední
hodnota 24hodinové průměrné bolesti, která byla hodnocena a zapisována pacientem v denním diáři na
11bodové Likertově stupnici.
Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetin 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně signifikantně
redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl ve střední hodnotě v
obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň 30 % bylo zaznamenáno u
přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů s placebem. Odpovídající počty
pro snížení minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty klinické odpovědi vícekterých se ospalost nevyskytla, byla klinická odpověď pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a
27 % pacientů, kteří obdrželi placebo. Podíl klinické odpovědi u pacientů s ospalostí byl 60 % pacientů

léčených duloxetinem a 30 % u pacientů léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení
bolesti o 30 % v průběhu 60 dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby.

V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na 8týdenní
akutní léčbu duloxetinem 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců, měřeno položkou
průměrná 24hodinová bolest na škále Brief Pain Inventory
Pediatrická populace

Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších než 7 let.

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty s
depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let kontrolou. Ani u duloxetinu nedošlo od počátku léčby do závěrečného vyhodnocení k statisticky významnému odlišení od placeba ve
změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised pro nežádoucí účinky bylo vyšší u pacientů užívajících duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími fluoxetin,
většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování 0/333 [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]333 pacientů randomizovaných na začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na fluoxetin
projevilo suicidální chování 0,026 pro fluoxetinchování při užívání duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u 272 pacientů ve
věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní placebem
kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii bylo použito
flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou denně na vyšší dávky
příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre závažnosti pro generalizovanou úzkostnou
poruchu škály PARS duloxetinu a placeba pozorovány statisticky významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu
nežádoucích účinků. U dvou pacientů, kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin,
došlo při užívání duloxetinu během pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem k
celkovému poměru přínosů a rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny
Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým syndromem
léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této populaci pediatrických
pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní studie s duloxetinem byla
provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti randomizováni do skupiny s duloxetinem v
dávce 30mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem. Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení
bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí
dotazníků Brief Pain Inventory metodou nejmenších čtverců skupině s duloxetinem v dávce 30mg/60 mg konzistentní se známým bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahujícím duloxetin u všech podskupin pediatrické populace v následujících terapiích:
léčba depresivní poruchy, léčba generalizované úzkostné poruchy a léčba diabetické periferní neuropatické
bolesti. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.