Dapagliflozin polpharma

Absorpce

Dapagliflozin je po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace
dapagliflozinu (Cmax) byly obvykle dosaženy v průběhu 2 hodin po podání na lačno. Geometrický
průměr rovnovážných hodnot pro Cmax, resp. AUCt po podání dávky 10 mg dapagliflozinu jednou
denně byl 158 ng/ml, resp. 628 ng.h/ml. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním
podání dávky 10 mg dapagliflozinu je 78 %. Podání s jídlem obsahujícím vysoký podíl tuků snížil
hodnotu Cmax dapagliflozinu až o 50 % a prodloužil Tmax o přibližně 1 hodinu, ale neměl vliv na AUC
ve srovnání s podáním na lačno. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Dapagliflozin
lze tedy užívat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Dapagliflozin se z přibližně 91 % váže na bílkoviny. Vazba na bílkoviny není ovlivněna různými
onemocněními (např. porucha funkce ledvin nebo jater). Průměrná hodnota distribučního objemu
dapagliflozinu v rovnovážném stavu je 118 litrů.

Biotransformace

Dapagliflozin je intenzívně metabolizován, především za vzniku dapagliflozin 3-O-glukuronidu, který
je neaktivním metabolitem. Dapagliflozin 3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepřispívají ke
snižování hladiny glukózy. Tvorba dapagliflozin 3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9,
enzymu, který je přítomen v ledvinách a játrech. Metabolismus zprostředkovaný CYP představuje u
lidí minoritní metabolickou cestu.

Eliminace

Průměrný plazmatický terminální poločas eliminace (t1/2) po jednorázovém perorálním podání
dapagliflozinu 10 mg zdravým subjektům byl 12,9 hodiny. Průměrná celková clearance dapagliflozinu
po intravenózním podání byla 207 ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány
ledvinami a méně než 2 % se vyloučí jako nezměněný dapagliflozin. Po podání dávky 50 mg [14C]-
dapagliflozinu bylo nalezeno celkem 96 % dávky, 75 % v moči a 21 % ve stolici. Přibližně 15 %
dávky ve stolici se vyloučilo jako mateřská látka.

Linearita

Expozice dapagliflozinu se proporcionálně zvyšuje se zvyšováním dávky v dávkovém rozmezí 0,1 až
500 mg a farmakokinetika se nemění po opakovaném podání denní dávky až po dobu 24 týdnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Subjekty s diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (stanovenou na
podkladě plazmatické clearance iohexolu) měly v rovnovážném stavu (dapagliflozin 20 mg denně po
dobu 7 dnů) vyšší expozici dapagliflozinu v průměru o 32 %, resp. 60 %, resp. 87 % než subjekty s
diabetem 2. typu a normální funkcí ledvin. Vylučování glukózy ledvinami za 24 hodin v rovnovážném
stavu je velmi závislé na funkci ledvin a u subjektů s normální funkcí ledvin, resp. lehkou, středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se vyloučilo 85, 52, 8, resp. 11 g glukózy/den. Vliv
hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám. Účinek snížené funkce ledvin na systémovou
expozici byl hodnocen v populačním farmakokinetickém modelu. V souladu s předchozími výsledky
byl predikovaný model AUC vyšší u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve srovnání s
pacienty s normální funkcí ledvin a významně se nelišil u pacientů s chronickým onemocněním ledvin
s diabetes mellitus 2. typu a bez diabetu.

Porucha funkce jater
U subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A a B) była
průměrná hodnota Cmax, resp. AUC dapagliflozinu až o 12 %, resp. 36 % vyšší než u zdravých
kontrolních subjektů. Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. U subjektů s těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla průměrná hodnota Cmax, resp. AUC dapagliflozinu až
o 40 %, resp. 67 % vyšší než u zdravých kontrolních subjektů.

Starší pacienti (≥ 65 let)
Nebylo zjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu pouze na základě věku až do let. Lze však očekávat zvýšení expozice v důsledku snížení funkce ledvin v závislosti na věku. Ve
věkové kategorii > 70 let není dostatek údajů k formulaci závěrů o expozici u těchto pacientů.

Pediatrická populace
Farmakokinetika a farmakodynamika (glukosurie) u dětí s diabetes mellitus 2. typu ve věku 10-17 let
byla podobná jako u dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Pohlaví
Odhaduje se, že průměrná hodnota AUCss dapagliflozinu je u žen o 22 % vyšší než u mužů.

Rasa
Neexistují klinicky relevantní rozdíly v systémové expozici mezi bělochy, černochy a asiaty.

Tělesná hmotnost
Bylo zjištěno, že expozice dapagliflozinu klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Z toho vyplývá, že
pacienti s nízkou tělesnou hmotností mohou mít poněkud vyšší expozici dapagliflozinu a pacienti s
velkou tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly v expozici však nebyly považovány za
klinicky významné.