Cinacalcet reddy

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, jiné antiparatyreoidální látky.
ATC kód: H05BX01.

Mechanismus účinku

Receptor pro vápník na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece PTH.
Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti receptoru na
extracelulární vápník. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny vápníku v séru.

Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.

Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace vápníku v séru během intervalu mezi dávkami
konstantní.

Sekundární hyperparatyreóza

Uskutečnily se tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stadiu
onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci
dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Průměrná hodnota vstupní hladiny iPTH,
zahrnující všechny 3 studie, byla 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a
683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie
deriváty vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu
sérového vápníku a fosforu (Ca x P), vápníku a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených
cinakalcetem ve srovnání s pacienty léčenými placebem, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto
výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti
(definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %, 46 %
a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo.
Snížení hladiny iPTH o ≥ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali cinakalcet, a tento
účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Průměrný pokles sérového Ca x P, vápníku
a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v uvedeném pořadí.

Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
vápníku a fosforu bez ohledu na počáteční hodnoty iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální
dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval deriváty vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu
(specifický kostní izoenzym alkalické fosfatázy, N-telopeptid, obměna kostní hmoty [bone turnover] a
kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií
byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající
cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
hyperparatyreózou ukazují, že cinakalcet snížil hladinu PTH v jejich případě stejně jako u dialyzovaných
pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární hyperparatyreózou. Nicméně

12

účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů s ledvinným selháním před dialýzou
nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou
dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v
konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzování, což může být způsobeno nižšími
počátečními hladinami vápníku a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3883 dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou
a chronickým onemocněním ledvin hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje
riziko úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj.
neprokázala snížení rizika úmrtí ze všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly
infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární
příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl v sekundární
analýze HR pro primární složený cílový parameter 0,88; 95% CI: 0,79; 0,97.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost cinakalcetu v léčbě sekundární hyperparatyreózy u dialyzovaných pediatrických
pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) byly hodnoceny ve dvou randomizovaných
kontrolovaných studiích a v jedné jednoramenné studii.

Studie 1 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 43 pacienty ve věku 6 až < 18 let, kteří
byli randomizováni k užívání cinakalcetu (n = 22) nebo placeba (n = 21). Ve studii byla 24týdenní
perioda titrace dávky následovaná 6týdenní fází hodnotící účinnost (EAP) a 30týdenním nezaslepeným
prodloužením. Průměrný věk při vstupu do studie byl 13 let (rozmezí 6 až 18 let). Většina pacientů (%) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné koncentrace iPTH (SD) při vstupu do
studie byly 757,1 (440,1) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem a 795,8 (537,9) pg/ml pro skupinu s
placebem. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového vápníku při vstupu do studie
byly 9,9 (0,5) mg/dl pro skupinu léčenou cinakalcetem a 9,9 (0,6) mg/dl pro skupinu s placebem.
Průměrná maximální denní dávka cinakalcetu byla 1,0 mg/kg/den.

Procento pacientů, kteří dosáhli primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné sérové hladiny iPTH od vstupu
do studie v průběhu EAP; týdny 25 až 30) bylo 55 % ve skupině léčené cinakalcetem a 19,0 % ve skupině
s placebem (p = 0,02). Průměrné hladiny sérového vápníku byly v průběhu EAP ve skupině léčené
cinakalcetem v normálním rozmezí. Tato studie byla předčasně ukončena kvůli úmrtí se závažnou
hypokalcemií ve skupině léčené cinakalcetem (viz bod 4.8).

Studie 2 byla otevřená studie s 55 pacienty ve věku 6 až < 18 let (průměr 13 let), kteří byli randomizováni
k užívání cinakalcetu spolu se standardní léčbou (SOC, n = 27) nebo pouze k SOC (n = 28). Většina
pacientů (75 %) užívala při vstupu do studie steroly vitaminu D. Průměrné koncentrace iPTH (SD) při
vstupu do studie byly 946 (635) pg/ml pro skupinu léčenou cinakalcetem + SOC a 1 228 (732) pg/ml
pro skupinu se SOC. Průměrné koncentrace (SD) celkového korigovaného sérového vápníku při vstupu
do studie byly 9,8 (0,6) mg/dl ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a 9,8 (0,6) mg/dl pro skupinu se
SOC. 25 pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a průměrná maximální denní dávka
cinakalcetu byla 0,55 mg/kg/den. Studie nedosáhla primárního cíle (≥ 30% snížení průměrné
plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP; týdny 17 až 20). Snížení ≥ 30 %
průměrné plazmatické hladiny iPTH z výchozích hodnot v průběhu EAP bylo dosaženo u 22 % pacientů
ve skupině léčené cinakalcetem + SOC a u 32 % pacientů ve skupině se SOC.

Studie 3 byla 26týdenní, otevřená, jednoramenná bezpečnostní studie u pacientů ve věku 8 měsíců až <
let (průměrný věk 3 roky). Pacienti dostávající konkomitantní léčivé přípravky, které prodlužují
korigovaný QT interval, byli ze studie vyřazeni. Průměrná suchá hmotnost při vstupu do studie byla kg. Počáteční dávka cinakalcetu byla 0,20 mg/kg. Většina pacientů (89 %) užívala při vstupu do studie
steroly vitaminu D.


13

Sedmnáct pacientů dostalo alespoň jednu dávku cinakalcetu a 11 pacientů dokončilo alespoň 12 týdnů
léčby. Nikdo ve věku 2-5 let neměl korigovaný sérový vápník < 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Koncentrace
iPTH byly sníženy o ≥ 30 % ze vstupních hodnot u 71 % pacientů (12 ze 17) ve studii.

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza

V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítného tělíska a 17 s
primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla
kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek a
průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát
denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Primárním cílovým parametrem studie byl pokles hladiny
sérového vápníku o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla
střední hladina sérového vápníku ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco u
pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na
2,6 mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze
17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového vápníku o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT, kteří
splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin vápníku (>
11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii nemohli podstoupit.
Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla titrována k udržení
korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí. Signifikantně vyšší procento
pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo průměrných korigovaných celkových sérových koncentrací
vápníku ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu průměrné korigované celkové koncentrace sérového
vápníku ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve srovnání s pacienty na placebu (75,8 %
versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).