Ayvakyt

Po podávání avapritinibu jednou denně bylo dosaženo ustáleného stavu do 15 dnů.

Neresekovatelný nebo metastazující GIST Po jednorázové dávce a po opakované dávce avapritinibu byla u pacientů s neresekovatelným nebo
metastazujícím GIST systémová expozice avapritinibu úměrná dávce při rozsahu dávky
od 30 do 400 mg jednou denně. Geometrický průměr v ustáleném stavu byl 813 ng/ml byla 15 400 h•ng/ml akumulačního poměru po opakovaném podání dávek byl 3,1 až 4,6.

Pokročilá systémová mastocytóza Maximální koncentrace v rozmezí dávek 30 mg až 400 mg jednou denně úměrně zvýšily. Geometrický průměr v ustáleném stavu a AUC0-24 avapritinibu při dávce 200 mg jednou denně byl 377 ng/ml a 6 600 h•ng/ml
Absorpce

Po podání jednorázových perorálních dávek 30 až 400 mg avapritinibu byl medián doby do vrcholové
koncentrace nebyla stanovena. Odhadovaná průměrná perorální biologická dostupnost avapritinibu v populaci
pacientů s AdvSM je o 20 % nižší než u pacientů s GIST.


Vliv jídla
Hodnota Cmax pro avapritinib se zvýšila o 59 % a AUCinf o 29 % u zdravých subjektů, kterým byl
podán avapritinib po jídle s vysokým obsahem tuků sacharidů, 56 gramů tuků a 43 gramů proteinů
Distribuce

Avapritinib se in vitro z 98,8 % váže na lidské plazmatické proteiny a vazba není závislá na
koncentraci. Poměr krve a plazmy je 0,95. Odhadovaný průměr distribučního objemu avapritinibu
v populaci v ustáleném stavu weight
Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že oxidační metabolismus avapritinibu zprostředkovává převážně CYP3A4,
CYP3A5 a v menším rozsahu CYP2C9. Relativní příspěvek k metabolismu avapritinibu in vitro
byl 15,1 % pro CYP2C9 a 84,9 % pro CYP3A. Tvorba glukuronidu M690 je katalyzována především
UGT1A3.
Po jedné dávce přibližně 310 mg primárními metabolickými dráhami oxidace, glukuronidace, oxidativní deaminace a N-dealkyace.
Nezměněný avapritinib deaminace; 14 %avapritinibu v dávce 300 mg jednou denně pacientům má AUC v ustáleném stavu pro konstitutivní
enantiomery M499, BLU111207 a BLU111208, hodnoty přibližně 35 % a 42 % AUC avapritinibu.
V porovnání s avapritinibem a BLU111208
Studie in vitro prokázaly, že avapritinib je přímý inhibitor CYP3A a časově závislý
inhibitor CYP3A4 při klinicky relevantních koncentracích koncentracích avapritinib in vitro neinhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani
CYP2D6.

Při klinicky relevantních koncentracích avapritinib in vitro indukoval CYP3A klinicky relevantních koncentracích avapritinib in vitro neindukoval CYP1A2 ani CYP2B6 .

Eliminace

Po jednorázovém podání přípravku AYVAKYT byl průměrný poločas eliminace avapritinibu
z plazmy 32 až 57 hodin u pacientů s GIST a 20 až 39 hodin u pacientů s AdvSM.

Odhadovaný průměr zdánlivé perorální clearance 16 l/h. Odhadovaný průměr Cl/F avapritinibu v populaci pacientů s AdvSM při zahájení léčby je
21,1 l/h, přičemž po 15 dnech následuje časově závislý pokles na 16 l/h. Interindividuální variabilita
Cl/F v ustáleném stavu je 42 %.

Po podání jedné perorální dávky přibližně 310 mg subjektům bylo 70 % radioaktivní dávky zjištěno ve stolici a 18 % bylo vyloučeno močí. Avapritinib
v nezměněné formě tvořil 11 % podané radioaktivní dávky vyloučené ve stolici a 0,23 % v moči.

Účinky avapritinibu na transportní proteiny

Při klinicky relevantních koncentracích není avapritinib in vitro substrátem P-gp, BCRP, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K a BSEP.


Avapritinib je inhibitor P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K a BSEP in vitro relevantních koncentracích avapritinib in vitro neinhiboval OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3,
OCT1 ani OCT2 .

Léčivé látky snižující množství žaludečních kyselin

Nebyly provedeny žádné klinické studie lékových interakcí. Na základě populační
i nekompartmentové farmakokinetické analýzy u pacientů s GIST a AdvSM, kteří užívali látky
snižující množství žaludečních kyselin, nebyl účinek látek snižujících množství žaludečních kyselin na
biologickou dostupnost avapritinibu klinicky relevantní.

Zvláštní populace

Populační farmakokinetické analýzy naznačují, že věk pohlaví a koncentrace albuminu nemají významný účinek na expozici avapritinibu. Souběžné užívání
inhibitorů protonové pumpy bez tukové tkáně na zdánlivý centrální distribuční objem kovariáty s vlivem na expozici avapritinibu. Hmotnost bez tukové tkáně mírný vliv na Cmax v ustáleném stavu a Cmax o ~ 17 %. Tyto malé účinky na expozici nejsou klinicky významné vzhledem
k farmakokinetické variabilitě Nebyl zjištěn žádný významný vliv rasy na farmakokinetiku avapritinibu, ačkoli nízký počet
černošských
Porucha funkce jater
Jelikož je eliminace játry hlavní cestou vylučování avapritinibu, může porucha funkce jater vést ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím avapritinibu. Podle populační farmakokinetické analýzy byly
expozice avapritinibu podobné u 72 subjektů s lehkou poruchou funkce jater horní hranice normálu [ULN] a AST > ULN nebo celkový bilirubin > 1 až 1,5krát ULN a jakákoliv
hladina ASTULN a jakákoliv hladina ASTULNpo podání jednorázové perorální dávky 100 mg avapritinibu byla průměrná nevázaná AUC o 61 %
vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce jater s odpovídajícími zdravými subjekty s normální funkcí jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater
se doporučuje nižší počáteční dávka
Porucha funkce ledvin
Podle populační farmakokinetické analýzy byly expozice avapritinibu podobné u 136 subjektů
s lehkou poruchou funkce ledvin ledvin že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.
Farmakokinetika avapritinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin s terminálním stadiem onemocnění ledvin