Atram 12,5

Farmakokinetické interakce

Účinky karvedilolu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Karvedilol je substrát stejně tak jako inhibitor glykoproteinu P. Proto biologická dostupnost látek přenášených
glykoproteinem P může být zvýšena díky lékům podávaným současně s karvedilolem. Kromě toho může být
biologická dostupnost karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoproteinu P.

Digoxin
V některých studiích u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním byla prokázána zvýšená expozice
digoxinu až o 20 %. U mužů byly pozorovány větší účinky než už žen. Doporučuje se proto zvýšené sledování
hladin digoxinu na začátku, při titrování a při přerušení léčby karvedilolem (viz bod 4.4). Karvedilol nemá žádný
vliv na digoxin podávaný intravenózně.

Cyklosporin
Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali cyklosporin perorálně, ukázaly
zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení užívání karvedilolu. Zdá se, že karvedilol zvyšuje
expozici perorálnímu cyklosporinu o přibližně 10 až 20 %. Pro udržení terapeutických hladin cyklosporinu byla
potřeba u přibližně 30 % pacientů redukce dávky cyklosporinu, zatímco u ostatních pacientů nebyla žádná úprava
dávkování nutná. U těchto pacientů byla dávka snížena přibližně o 20 %. Mechanismus této interakce není znám,
ale může se na ní podílet inhibice intestinálního glykoproteinu P. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě,
hladin cyklosporinu je doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie karvedilolem a
vhodně upravit dávky cyklosporinu. V případě intravenózního podávání cyklosporinu není interakce očekávána.

Účinky jiných léků na farmakokinetiku karvedilolu
Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový metabolismus
karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu (viz
bod 5.1). Některé případy pozorované u pacientů nebo u zdravých subjektů jsou zaznamenány níže, avšak seznam
není úplný.

Amiodaron
Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že amiodaron a desethylamiodaron inhibují oxidaci
R- a S-karvedilolu. Minimální koncentrace R- a S-karvedilolu byly výrazně zvýšené (2,2násobně) u pacientů se
srdečním selháním, kteří dostávali karvedilol a amiodaron současně, ve srovnání s pacienty užívajícími karvedilol v
monoterapii. Účinky na S-karvedilol byly připisovány desethylamiodaronu, metabolitu amiodaronu, což je silný
inhibitor CYP2C9. U pacientů léčených kombinací karvedilolu a amiodaronu se doporučuje monitorování aktivity
blokády beta-adrenergních receptorů.

Rifampicin
Ve studii u 12 zdravých subjektů současné podávání rifampicinu snížilo plazmatické hladiny karvedilolu o
přibližně 60 % a také snížilo hypotenzní účinek karvedilolu na systolický krevní tlak. Mechanismus této interakce
není znám, ale může být způsoben indukcí intestinálního glykoproteinu P rifampicinem. U pacientů léčených
současně karvedilolem a rifampicinem je proto třeba pečlivě monitorovat aktivitu blokády beta-adrenergních
receptorů.

Fluoxetin a paroxetin
V randomizované, zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním, mělo současné podání fluoxetinu, silného
inhibitoru CYP2D6, za výsledek stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu spolu se 77% zvýšením
průměru AUC R(+) enantiomeru a statisticky nevýznamnému 35% zvýšení AUC S(-) enantiomeru ve srovnání s
placebovou skupinou. Nicméně, mezi léčenými skupinami nebyly zaznamenány žádné rozdíly v nežádoucích
účincích, krevním tlaku nebo srdečním rytmu.
Účinek jednotlivé dávky paroxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, na farmakokinetiku karvedilolu byl hodnocen u
12 zdravých subjektů po podání jedné perorální dávky. Navzdory významnému zvýšení expozice R- a S-
karvedilolu nebyly u těchto zdravých subjektů zaznamenány žádné klinické účinky.

 Při současném podávání karvedilolu a klonidinu je třeba při ukončení léčby nejprve vysadit karvedilol, a to
několik dnů před postupným snižováním dávek klonidinu.
 Induktory oxidázy, např. rifampicin, mohou snižovat sérovou hladinu karvedilolu.
 Při současném užívání cimetidinu může vzrůst sérová hladina karvedilolu.

Farmakodynamické interakce

Inzulin a perorální antidiabetika
Přípravky s vlastnostmi beta-blokátorů mohou zvýšit účinek inzulinu a perorálních antidiabetik na snižování
krevního cukru. Známky hypoglykémie mohou být zkresleny nebo oslabeny (zejména tachykardie). U pacientů
užívajících inzulin a perorální antidiabetika je doporučeno pravidelné sledování krevní glukózy (viz bod 4.4).

Látky snižující množství katecholaminů
Pacienti užívajících současně beta-blokátory a léky, které mohou snižovat množství katecholaminů (např. reserpin
a inhibitory MAO) mají být pečlivě sledováni pro známky hypotenze a/nebo závažné bradykardie.

Digoxin
Současné užívání beta blokátorů a digoxinu může mít za následek aditivní prodloužení času atrioventrikulárního
(AV) přenosu.

Non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, amiodaron nebo jiná antiarytmika
Při současném perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo antiarytmik I.
třídy může dojít k poruše AV přenosu vzruchu (jen vzácně s hemodynamickou odezvou). Při současném podávání
karvedilolu s diltiazemem byly hlášeny izolované případy poruchy vedení vzruchu (vzácně s hemodynamickou
odezvou). Stejně jako u ostatních beta-blokátorů, pokud musí být karvedilol podáván perorálně společně s non-
dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů (verapamil nebo diltiazem), amiodaronem nebo jinými
antiarytmiky, doporučuje se pečlivé monitorování EKG a krevního tlaku. Tyto léky nesmí být podávány současně
intravenózně.

Klonidin
Současné užívání klonidinu s beta-blokátory může umocnit snižující účinky na krevní tlak a srdeční frekvenci.
Pokud při současném podávání beta-blokátorů a klonidinu musí být léčba ukončena, mají být jako první vysazeny
beta-blokátory. Léčba klonidinem může být ukončena o několik dní později postupným snižováním dávek.

Blokátory kalciového kanálu (viz bod 4.4)
Při současném podávání karvedilolu a diltiazemu byly pozorovány ojedinělé případy poruch převodního systému
(vzácně s hemodynamickým ohrožením). Stejně tak s jinými beta-blokátory, pokud je karvedilol podáván perorálně
spolu s blokátory kalciového kanálu typu verapamil nebo diltiazem, je doporučeno pečlivě sledovat EKG a krevní
tlak. Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně.

Antihypertenziva
Stejně jako jiné beta-blokátory, karvedilol může zvyšovat účinek jiných současně užívaných antihypertenziv (např.
antagonisté alfa1-receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze jako nežádoucí účinek.

Anestetika
Při anestezii je doporučeno pečlivě monitorovat životní funkce kvůli synergnímu negativně inotropnímu, nebo
hypotenznímu účinku karvedilolu a anestetik.

Nesteroidní antirevmatika (NSAID)
Souběžné užívání NSAID a beta-adrenergních blokátorů může vést ke zvýšení krevního tlaku a snížení kontroly
krevního tlaku.

Beta-mimetika
Nekardioselektivní beta blokátory brání bronchodilatačnímu účinku bronchodilatátorů typu beta agonistů. Je
doporučeno pečlivé sledování u těchto pacientů.

Dihydropyrimidiny
Podání dihydropyridinů současně s karvedilolem by se mělo provádět za přísného dohledu, neboť byly hlášeny
případy srdečního selhání a těžké hypotenze.

Estrogeny a kortikosteroidy
Antihypertenzní účinek karvedilolu je nižší díky retenci vody a sodíku.

Ergotamin
Dochází ke zvýšení vazokonstrikce.

Látky blokující nervosvalové spoje
Nervosvalová blokace je zvýšena.