Aprepitant sandoz

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika, jiná antiemetika, ATC kód: A04AD
Aprepitant je u lidí selektivním antagonistou substance P s vysokou afinitou k NK1 receptorům
(neurokininové receptory).

Třídenní režim aprepitantu u dospělých
Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích zahrnujících celkem 1 094 dospělých léčených
chemoterapií obsahující cisplatinu ≥ 70 mg/m2, byl aprepitant v kombinaci s léčebným režimem
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se standardním režimem (placebo plus
ondansetron 32 mg aplikovaný intravenózně 1. den plus dexamethason 20 mg podaný perorálně 1. den
a dexamethason 8 mg podaný perorálně dvakrát denně 2. až 4. den). I když se v klinických hodnoceních
používal ondansetron v dávce 32 mg intravenózně, nejedná se již o doporučenou dávku. Ohledně
příslušného dávkování zvoleného antagonisty 5-HT3 viz informace o daném přípravku.

Účinnost se hodnotila pomocí následujícího souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako
žádné emetické epizody, bez použití „záchranné“ terapie) primárně v 1. cyklu. Výsledky se hodnotily
v každé studii jednotlivě a pro 2 studie dohromady.

Přehled hlavních výsledků studií z kombinované analýzy je uveden v tabulce 1.

Tabulka Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií s odpovědí na léčbu podle
léčebných skupin a fáze – 1. cyklus




SOUHRNNÝ PARAMETR
Režim
s aprepitantem
(n= 521) †
%
Standardní
terapie
(n= 524) †
%
Rozdíly*

% (95 % CI)



Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8)
0-24 hodin 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6)
25-120 hodin 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0)
024 hodin 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5)
25-120 hodin 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2)
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100) mm)
Celkem (0-120 hodin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8)
25-120 hodin 74,0 66,9 7,1 (1,.5; 12,6)
* Intervaly spolehlivosti (CI) byly vypočítány bez korekce pro pohlaví a současně podávanou chemoterapii, které byly zahrnuty
do primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů.
†U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient byl vyřazen z
celkové analýzy a analýzy prodloužené fáze; u jednoho pacienta ve standardním režimu byla k dispozici pouze data v
prodloužené fázi a tento pacient byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy akutní fáze.
Procento pacientů

Odhad doby první epizody zvracení v kombinované analýze je zobrazen vynesením hodnot metodou
Kaplana-Meiera v grafu 1.

Graf Procento dospělých pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, u nichž nedošlo k epizodě
zvracení – 1. cyklus

100%

90%
Léčebný režim s aprepitantem (n=520)
Standardní léčba (n=523)


80%

70%

60%

50%

40%




12 24 36 48 60 72 84 96 108
Čas (v hodinách)

Statisticky významné rozdíly v účinnosti byly rovněž pozorovány v každé z těchto 2 jednotlivých studií.

V těchto stejných 2 klinických studiích pokračovalo 851 dospělých pacientů v prodloužené studii s
opakovanými až 5 dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech
cyklů zřejmě zachována.

V randomizované, dvojitě zaslepené studii s celkovým počtem 866 dospělých pacientů (864 žen, 2 muži)
léčených chemoterapií, která zahrnovala cyklofosfamid 750–1 500 mg/m2 nebo
cyklofosfamid 500–1 500 mg/m2 a doxorubicin ( 60 mg/m2) nebo epirubicin ( 100 mg/m2), byl
aprepitant v kombinaci s režimem obsahujícím ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) srovnáván se
standardní terapií (placebo plus ondansetron 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3.
den) plus dexamethason 20 mg perorálně 1. den).

Účinnost se hodnotila pomocí souhrnného parametru: úplná odpověď (definovaná jako žádné emetické
epizody a nepoužití záchranné terapie) primárně během 1. cyklu.
Přehled hlavních výsledků studie je uveden v Tabulce 2.

Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze – 1. cyklus
středně emetogenní chemoterapie




SOUHRNNÝ PARAMETR
Režim s
aprepitant
em
(n= 433)
†
Standard
ní
terapie
(n= 424)
Rozdíly*


% % % (95 % CI)

Úplná odpověď (bez zvracení a „záchranné“ terapie)

Celkem (0-120 hodin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0)
0-24 hodin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7)
25-120 hodin 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)

JEDNOTLIVÁ KRITÉRIA
Bez zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití „záchranné“ terapie)
Celkem (0-120 hodin) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2)
0-24 hodin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3)
25-120 hodin 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5)
Bez signifikantní nauzey (maximálně VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9)
0-24 hodin 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8)
25-120 hodin 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3)
* Intervaly spolehlivosti byly vypočítány bez korekce na věkovou kategorii (<55 let, ≥55 let) a skupinu hodnotitelů, které byly zahrnuty do
primární analýzy míry pravděpodobnosti a logistických modelů. †
U jednoho pacienta v režimu pouze s aprepitantem byla k dispozici pouze data v akutní fázi a tento pacient byl vyřazen z celkové analýzy a analýzy
prodloužené fáze.
Ve stejné klinické studii pokračovalo 744 dospělých pacientů v prodloužené studii s opakovanými až dalšími cykly chemoterapie. Účinnost režimu s aprepitantem zůstala během všech cyklů zřejmě zachována.

Ve druhé multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelní skupinou byl režim
s aprepitantem porovnáván se standardní léčbou u 848 dospělých pacientů (652 žen, 196 mužů),
kterým byl podáván chemoterapeutický režim, který zahrnoval jakékoli intravenózní dávky
oxaliplatiny, karboplatiny, epirubicinu, idarubicinu, ifosfamidu, irinotekanu, daunorubicinu,
doxorubicinu; cyklofosfamid intravenózně (< 1 500 mg/m2) nebo cytarabin intravenózně (>1 g/m2).
Pacientům, kterým byl podáván režim s aprepitantem, byla chemoterapie podávána pro různé typy
nádorů, včetně nádorů prsu u 52 %, gastrointestinálních nádorů u 21 % včetně kolorektálního karcinomu,
nádorů plic u 13 % a gynekologických nádorů u 6 %. Režim s aprepitantem v kombinaci s režimem
ondansetron/dexamethason (viz bod 4.2) byl porovnáván se standardní léčbou (placebo v kombinaci s
ondansetronem 8 mg perorálně (dvakrát 1. den a každých 12 hodin 2. a 3. den) plus dexamethason 20 mg
perorálně 1. den).

Účinnost byla založena na vyhodnocení následujících primárních a klíčových sekundárních cílových
parametrů: žádné zvracení za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii), vyhodnocení bezpečnosti a
snášenlivosti režimu s aprepitantem při chemoterapií vyvolané nauzee a zvracení (CINZ) a úplná odpověď
(definovaná jako žádné zvracení a žádné použití záchranné léčby) za celé období (0 až 120 hodin po
chemoterapii). Navíc jako exploratorní cílový parametr účinnosti byla sledována „žádná signifikantní
nauzea za celé období (0 až 120 hodin po chemoterapii)”, a v akutní i prodloužené fázi formou post-hoc
analýzy.

Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 3.
Tabulka Procento dospělých pacientů odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze pro studii 2 –
cyklus středně emetogenní chemoterapie

Režim s aprepitantem (n= 425) Standard
ní léčba
(n= 406)
Rozdíly*
% % % (95 % CI)

Úplná odpověď (žádné zvracení a žádná záchranná léčba)
Celkem (0-120 hodin) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9)
0-24 hodin 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8)
25-120 hodin 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3)
Žádné zvracení (žádné emetické epizody bez ohledu na použití záchranné léčby)
Celkem (0-120 hodin) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3)
0-24 hodin 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7)
15-120 hodin 77,9 66,8 11,1 (5,1;17,1)

Žádná signifikantní nauzea (maximální VAS <25 mm na stupnici 0-100 mm)
Celkem (0-120 hodin) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4)
0-24 hodin 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0)
15-120 hodin 74,9 69,5 5,4 (-0,7;11,5)
*Intervaly spolehlivosti byly vypočteny bez úpravy podle pohlaví a oblasti, které byly zařazeny v primární analýze za použití
logistických modelů.

Přínos kombinované terapie s aprepitantem u celé hodnocené populace byl dán zejména výsledky
pozorovanými u pacientů s nedostatečnou úpravou při standardním režimu, stejně jako u žen, i když
výsledky byly početně lepší bez ohledu na věk, typ nádoru nebo pohlaví. Úplné odpovědi bylo dosaženo u
209/324 (65 %) žen v případě režimu s aprepitantem a u 161/320 (50 %) žen při standardní terapii,
u mužů šlo v případě režimu s aprepitantem o 83/101 (82 %) mužů a při standardní terapii o 68/87 (78 %)
mužů.

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii, kontrolované aktivním komparátorem, která zahrnovala
302 dětí a dospívajících (ve věku 6 měsíců až 17 let), kterým se podávala středně silně nebo vysoce
emetogenní chemoterapie, byl režim s aprepitantem porovnáván s kontrolním režimem prevence CINZ.
Účinnost režimu s aprepitantem byla hodnocena v jednom cyklu (cyklus 1). Pacienti měli v následných
cyklech (volitelné cykly 2 až 6) možnost dostávat aprepitant v otevřeném uspořádání; v těchto volitelných
cyklech však účinnost hodnocena nebyla. Režim s aprepitantem u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n =
47) sestával z tobolek aprepitantu, 125 mg podávaných perorálně 1. den a 80 mg/den 2. a 3. den v
kombinaci s ondansetronem 1. den. Režim s aprepitantem u dětí ve věku 6 měsíců až méně než 12 let (n =
105) sestával z aprepitantu, prášek pro perorální suspenzi, podávaného v dávce 3,0 mg/kg (do dávky mg) perorálně 1. den a v dávce 2,0 mg/kg (do dávky 80 mg) perorálně 2. a 3. den v kombinaci s
ondansetronem 1. den. Kontrolní režim u dospívajících ve věku 12 až 17 let (n = 48) a dětí ve věku měsíců až méně než 12 let (n = 102) sestával z placeba místo aprepitantu 1., 2. a 3. den v kombinaci s
ondansetronem 1. den. Aprepitant se podával 1 hodinu před zahájením chemoterapie, placebo a ondansetron
se podávaly 30 minut před zahájením chemoterapie. Jako součást antiemetického režimu pro pediatrické
pacienty byl u obou věkových skupin povolen intravenózní dexamethason, a to podle rozhodnutí lékaře. U
pediatrických pacientů léčených aprepitantem bylo požadováno snížení (50 %) dávky dexamethasonu. U
pediatrických pacientů léčených kontrolním režimem nebylo snížení dávky požadováno. Z pediatrických
pacientů používalo v 1. cyklu ve skupině léčené režimem s aprepitantem dexamethason 29 % pacientů a ve
skupině s kontrolním režimem 28 % pacientů.

Antiemetická aktivita aprepitantu byla hodnocena během 5denního (120 hodin) období po zahájení
chemoterapie v 1. dnu. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď v pozdní fázi (25 až 120 hodin
po zahájení chemoterapie) v 1. cyklu. Souhrn klíčových výsledků studie je uveden v Tabulce 4.
Tabulka Počet (%) pediatrických pacientů s úplnou odpovědí a bez zvracení podle léčebné skupiny a fáze – 1.
cyklus (populace se záměrem k léčbě)

Režim s aprepitantem
n/m (%)
Kontrolní režim
n/m (%)
PRIMÁRNÍ CÍLOVÝ PARAMETR
Úplná odpověď* – pozdní fáze 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0)
DALŠÍ PŘEDEM DEFINOVANÉ CÍLOVÉ PARAMETRY
Úplná odpověď* – akutní fáze 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)
Úplná odpověď* – celkové období 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)
Bez zvracení§ – celkové období 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)
*Úplná odpověď = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení naprázdno a žádné použití záchranné
medikace.
†p < 0,01 v porovnání s kontrolním režimem
‡p < 0,05 v porovnání s kontrolním režimem
§Žádné zvracení = žádné zvracení ani říhání nebo pocit na zvracení
n/m = počet pacientů s žádoucí odpovědí/počet pacientů zařazených v daný okamžik.
Akutní fáze: 0 až 24 hodin po zahájení chemoterapie.
Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.
Celkové období: 0 až 120 hodin po zahájení chemoterapie.

Odhadovaná doba do prvního zvracení po zahájení chemoterapie byla u režimu s aprepitantem
delší (odhadovaný medián doby do prvního zvracení byl 94,5 hodiny) v porovnání se skupinou s
kontrolním režimem (odhadovaný medián doby do prvního zvracení byl 26,0 hodiny), jak je uvedeno
Kaplan-Meierovými křivkami v Grafu 2.

Graf Doba do první epizody zvracení od začátku podávání chemoterapie pediatrickým pacientům v celkovém
období - 1. cyklus (populace se záměrem k léčbě)



Analýza účinnosti u subpopulací v 1. cyklu prokázala, že režim s aprepitantem poskytoval lepší
kontrolu než kontrolní režim, pokud jde o cílový parametr úplná odpověď, a to bez ohledu na věkovou
kategorii, pohlaví, podání dexamethasonu k antiemetické profylaxi a emetogenitu chemoterapie.