Accofil

Údaje získané z klinických studií s filgrastimem u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a
účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií, což
nenaznačuje žádné rozdíly ve farmakokinetice filgrastimu související s věkem. Jedinou shodně
hlášenou nežádoucí příhodou byla bolest svalů a kostí, která se neliší od zkušenosti u dospělé populace.

K dalšímu hodnocení použití filgrastimu u pediatrických pacientů není k dispozici dostatek údajů.

Jiné zvláštní populace

Použití u starších pacientů
Žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti nebyly pozorovány mezi subjekty nad 65 let ve
srovnání s mladšími dospělými nebyly zjištěny rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími dospělými pacienty. Nejsou k dispozici
dostatečné údaje pro vyhodnocení použití přípravku Accofil u starších pacientů pro jiné schválené
indikace přípravku Accofil.

Pediatričtí pacienti se závažnou chronickou neutropenií
Případy snížené denzity kostí a osteoporózy byly hlášeny u pediatrických pacientů se závažnou
chronickou neutropenií, kteří podstupovali chronickou léčbu filgrastimem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Účinky předávkování přípravkem Accofil nebyly stanoveny. Ukončení léčby filgrastimem obvykle
vede k poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % během 1 až 2 dní, s návratem k normálním hodnotám
během 1 až 7 dní.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, faktor stimulující kolonie hematopoetických buněk
k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje produkci a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní
dřeně. Přípravek Accofil, který obsahuje r-metHuG-CSF významné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů
se závažnou chronickou neutropenií může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících
eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii
již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily
vytvářené v odpovědi na filgrastim mají normální nebo zvýšenou funkci, jak se ukázalo v testech
chemotaktických a fagocytárních funkcí. Po ukončení léčby filgrastimem dochází během 1 až 2 dní k
poklesu cirkulujících neutrofilů o 50 % s návratem k normálním hodnotám během 1 až 7 dní.

Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií významně snižuje incidenci,
závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně zkracuje trvání
febrilní neutropenie, podávání antibiotik a hospitalizaci po indukční chemoterapii pro akutní
myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence
horečky a zdokumentovaných infekcí nebyla snížena v žádné z těchto skupin pacientů. Trvání horečky
u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně nebylo zkráceno.

Použití filgrastimu, buď samotného, anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky
do periferní krve. Tyto autologní PBPC lze odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami
cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně, anebo jako její doplněk. Infúze PBPC
urychluje obnovu krvetvorby snížením trvání rizika krvácivých komplikací a snížením potřeby
transfuzí trombocytů. U příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem docházelo k
významně rychlejšímu hematologickému zotavení, což v porovnání s alogenní transplantací kostní
dřeně vedlo k významnému zkrácení doby do obnovy hodnot trombocytů bez podpory.

Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící používání G-CSF po transplantaci alogenní kostní
dřeně u pacientů s akutní leukémií naznačila při podání G-CSF zvýšené riziko reakce štěpu proti
hostiteli samostatné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myeloidní leukémií
nebyl prokázán žádný vliv na riziko reakce štěpu proti hostiteli, mortalitu související s léčbou ani na
mortalitu. Metaanalýza studií alogenní transplantace, včetně výsledků 9 prospektivních
randomizovaných klinických hodnocení, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy,
nezjistila žádný vliv na riziko akutní reakce štěpu proti hostiteli, chronické reakce štěpu proti hostiteli
ani na časnou mortalitu související s léčbou.

Relativní riziko mortality související s léčbou po léčbě G-CSF po transplantaci kostní dřeně
Publikace Délka trvání
studie
n Akutní GvHD
II. – IV. stupně
Chronická
GvHD
TRM
Metaanalýza
1986 – 2001a 1198 1,1,0,Evropská
retrospektivní
studie 1992 – 2002b 1789 1, 1,1,Mezinárodní
retrospektivní
studie 1995 – 2000b 2110 1,1,1,aAnalýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období; některé studie
použily GM-CSF
bAnalýza zahrnuje pacienty, kteří během tohoto období podstoupili transplantaci kostní dřeně

Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC
U normálních dárců dávka 10 mikrogramů/kg/den podávaná subkutánně v průběhu 4–5 po sobě
následujících dnů umožňuje odběr ≥ 4 x 106 CD34+ buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny
dárců po dvou leukaferézách.

Použití filgrastimu u pacientů, dětí nebo dospělých se závažnou chronickou neutropenií kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropeniíneutrofilů v periferní krvi a snížení počtu infekcí a souvisejících příhod.

Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udržuje normální počty neutrofilů, což umožňuje podávání
antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčivých přípravků podle plánovaného rozpisu. Nejsou
důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV.

Stejně jako u jiných hematopoetických růstových faktorů vykazoval G-CSF in vitro stimulační
vlastnosti na lidské endoteliální buňky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace po dobu 8 až 16 hodin udržovaly
nad 10 ng/ml.

Distribuce
Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg.

Eliminace
Bylo prokázáno, že po intravenózním a subkutánním podání se clearance filgrastimu řídí
farmakokinetikou prvního řádu. Poločas eliminace filgrastimu z krevního séra je přibližně 3,5 hodiny,
přičemž clearance je přibližně 0,6 ml/min/kg. Kontinuální infuze přípravku Accofil po dobu až 28 dní
u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně nevedla ke známkám akumulace
léku a poločasy eliminace byly srovnatelné.

Linearita
Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu existuje pozitivní lineární korelace bez ohledu na to,
zda je podán intravenózně nebo subkutánně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Filgrastim byl hodnocen ve studiích toxicity s podáváním opakovaných dávek po dobu až 1 roku, které
prokázaly změny v souvislosti s očekávanými farmakologickými účinky, včetně zvýšeného počtu
leukocytů, myeloidní hyperplazie v kostní dřeni, extramedulární granulopoézy a zvětšení sleziny.
Všechny tyto změny byly reverzibilní po přerušení léčby.
Účinky filgrastimu na prenatální vývoj byly hodnoceny u potkanů a králíků. Filgrastim podávaný
intravenózně samovolných potratů a postimplantačních ztrát a nižší průměrnou velikost živých mláďat a hmotnost
plodu.
Na základě hlášených údajů o jiném přípravku obsahujícím filgrastim, podobném přípravku Accofil
byly pozorovány srovnatelné poznatky a zvýšený výskyt malformací plodu při dávce 100 μg/kg/den,
tj. dávce toxické pro matku, která odpovídala systémové expozici přibližně 50–90krát vyšší, než je
expozice pozorovaná u pacientů léčených terapeuticku dávkou 5 μg/kg/den. Nejvyšší dávka přípravku,
při které není pozorována žádná statisticky významná nepříznivá odpověď organismu, z hlediska
toxicity embrya/plodu byla v této studii 10 μg/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 5krát vyšší než expozice, které byly pozorovány u pacientů léčených terapeutickou dávkou.
U březích potkanů nebyla při dávkách až 575 μg/kg/den pozorována žádná toxicita pro matku nebo
pro plodu. Mláďata potkanů, kterým byl podáván filgrastim během perinatálního období a období
laktace, vykázala opožděnou vnější diferenciaci a opožděný růst míru přežití Filgrastim neměl žádný pozorovaný vliv na fertilitu samců a samic potkana.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

kyselina octová
hydroxid sodný
sorbitol polysorbát voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Accofil nesmí být ředěn roztoky chloridu sodného.

Naředěný filgrastim se může adsorbovat na sklo a plasty.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě
6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Pokud omylem dojde k jednorázovému vystavení teplotám pod bodem mrazu, není stabilita přípravku
Accofil nepříznivě ovlivněna. Jestliže expozice trvala déle než 48 hodin nebo přípravek Accofil
zmrznul více než jednou, NESMÍ se použít.

Během doby použitelnosti a pro účely ambulantního použití může pacient jednorázově vyndat
přípravek z chladničky a uchovávat ho při pokojové teplotě
Uchovávejte injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěných infuzních roztoků byla prokázána
na dobu 30 hodin při teplotě 25 °C ± 2 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit
okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím
jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 30 hodin při teplotě 25 °C ±
°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněné injekční stříkačky ze skla třídy I s trvale nasazenou jehlou z nerezové oceli a mají na těle
stříkačky vytištěnou stupnici 1/40 od 0,1 ml až do 1 ml. Chránič jehly nasazený na předplněné injekční
stříkačce obsahuje přírodní kaučuk roztoku.

Balení obsahuje jednu, tři, pět, sedm nebo deset předplněných injekčních stříkaček, s bezpečnostním
krytem jehly nebo bez ní, a alkoholové tampony. Balení bez blistru je určeno pro stříkačky bez
bezpečnostního krytu jehly. Blistrové balení je pro jednotlivé injekční stříkačky s předepnutým
bezpečnostním krytem jehly.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud je třeba, může se Accofil naředit 5% roztokem glukózy. V žádném případě se nedoporučuje
ředit na konečnou koncentraci nižší než 0,2 MU/ml
Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovaz Použít lze pouze čirý roztok bez částic. Netřepte.

Pacientům léčeným filgrastimem zředěným na koncentrace nižší než 1,5 MU/ml je třeba přidat lidský sérový albumin mg/ml. Příklad: V konečném injekčním objemu 20 mlmají být celkové dávky filgrastimu nižší než
30 MU
Accofil neobsahuje žádné konzervační látky. Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace
jsou Accofilem předplněné injekční stříkačky určeny pouze k jednorázovému použití.

Pokud je Accofil naředěn v 5% roztoku glukózy, je kompatibilní se sklem a s různými plasty včetně
polyvinylchloridu, polyolefinu
Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly

Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak
neruší normální zacházení se stříkačkou. Stlačte píst a na konci injekce silně zatlačte, aby bylo
zajištěno úplné vyprázdnění injekční stříkačky. Kůži pevně držte, dokud není injekce dokončena.
Držte injekční stříkačku v klidu a pomalu zvedejte palec z pístu. Píst se spolu s palcem bude posouvat
nahoru a pružina zatáhne jehlu z místa vpichu do ochranného krytu jehly.

Nepoužívejte předplněnou injekční stříkačku, pokud spadla na tvrdý povrch.

Použití předplněné injekční stříkačky bez bezpečnostního krytu jehly

Podejte dávku standardním způsobem.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/EU/1/14/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. září Datum prodloužení registrace: 12. června 2019


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu














































1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Accofil 48 MU/0,5 ml injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 48 milionů jednotek
Filgrastim je rekombinantní methionyl faktoru stimulujícího kolonie lidských granulocytů
produkovaný v Escherichia coli
Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v předplněné injekční stříkačce

Čirý bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Accofil je indikován ke zkrácení doby trvání neutropenie a snížení výskytu febrilní
neutropenie u pacientů léčených zavedenou cytotoxickou chemoterapií pro maligní nádorové
onemocnění zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní léčbu následovanou
transplantací kostní dřeně, u kterých je zvažováno zvýšeně riziko těžké prolongované neutropenie.
Bezpečnost a účinnost přípravku Accofil jsou podobné u dospělých a dětí léčených cytotoxickou
chemoterapií.

Přípravek Accofil je indikován k mobilizaci progenitorových buněk z periferní krve
Dlouhodobé podávání přípravku Accofil je indikováno ke zvýšení počtu neutrofilů a snížení četnosti
výskytu a doby trvání infekčních komplikací u dětí nebo dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou
nebo idiopatickou neutropenií, kteří mají absolutní počet neutrofilů nebo recidivující infekce v anamnéze.

Přípravek Accofil je určen k léčbě perzistentní neutropenie pokročilou formou HIV infekce ke snížení rizika bakteriálních infekcí v případě, kdy nejsou vhodné
jiné možnosti léčby neutropenie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Accofil smí být prováděna pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má
zkušenosti s léčbou G-CSF, hematologické zkušenosti a potřebné diagnostické vybavení. Procedury
mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které
má v tomto oboru přijatelné zkušenosti a které umí správně provádět monitorování hemopoetických
progenitorových buněk.

Dávkování

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie
Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU/kg/den Accofil má být podávána nejdříve za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných
klinických hodnoceních byla použita subkutánní dávka 230 mikrogramů/m2/den
Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného
nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů rozmezí. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidních leukémií je
očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukční a konsolidační
léčbě akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší dávce a schématu podávání použité cytotoxické chemoterapie.

U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií lze v typickém případě pozorovat přechodný vzestup
počtu neutrofilů za 1–2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro setrvalou terapeutickou odpověď se
však podávání filgrastimu nemá ukončit dříve, než je překonán očekávaný nadir neutrofilů a než se
počet neutrofilů vrátí do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem před dobou
očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů se nedoporučuje.

Pacienti léčení myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně
Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 1,0 MU/kg/den filgrastimu má být podávána nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a alespoň 24 hodin po
infuzi kostní dřeně.

Po překonání nadiru neutrofilů je třeba vytitrovat denní dávku filgrastimu v závislosti na odpovědi
neutrofilů takto:

Počet neutrofilů Úprava dávky filgrastimu
> 1,0 x 109/l po dobu 3 po sobě následujících
dní
Snížit na 0,5 MU Poté, jestliže ANC zůstává > 1 x 109/l po
další 3 po sobě následující dni
Ukončit podávání filgrastimu
Jestliže ANC v průběhu léčby poklesne na < 1,0 x 109/l, znovu zvyšte dávku filgrastimu podle
výše uvedeného postupu.
ANC = absolutní počet neutrofilů

K mobilizaci PBPC u pacientů, kteří podstupují myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu,
následovanou autologní transplantací PBPC
Doporučená dávka samostatně podávaného filgrastimu k mobilizaci PBPC je 1,0 MU po 5–7 po sobě následujících dní. Načasování leukaferézy: často postačují 1 nebo 2 leukaferézy 5 a den. Někdy mohou být nutné další leukaferézy. Filgrastim má být podáván až do poslední leukaferézy.

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU očekávaný nadir neutrofilů a kdy se počet neutrofilů navrátil do normálního rozmezí. Leukaferézu je
třeba provádět v období, kdy se ANC zvyšuje z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří
nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Někdy se doporučují další
leukaferézy.

K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC
K mobilizaci PBPC u normálních dárců se filgrastim podává v dávce 1,0 MU 4–5 po sobě následujících dní. Leukaferéza má být zahájena 5. den a má pokračovat do 6. dne, pokud
je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií Kongenitální neutropenie
Doporučená počáteční dávka je 1,2 MU
Idiopatická nebo cyklická neutropenie
Doporučená počáteční dávka je 0,5 MU
Úprava dávkování
Filgrastim má být podáván denně ve formě subkutánní injekce, dokud počet neutrofilů nedosáhne
hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi
je třeba stanovit nejnižší účinnou dávku k udržení tohoto počtu neutrofilů. Pro udržení přiměřeného
počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po jednom až dvou týdnech léčby se
počáteční dávka může zdvojnásobit nebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak
lze dávku individuálně upravovat každé 1–2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi
1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší zvyšování dávky lze zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V
klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách
≤ 24 μg/kg/den. Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu v dávkách vyšších než 24 μg/kg/den u
pacientů se závažnou chronickou neutropenií nebyla stanovena.

Pacienti s infekcí HIV

Pro dosažení zvratu neutropenie
Doporučená počáteční dávka filgrastimu je 0,1 MU maxima 0,4 MU být tento počet udržen na tyto dávky a dosáhlo reverze neutropenie v mediánu 2 dní.

U malého počtu pacientů
Pro udržení normálních počtů neutrofilů
Po dosažení zvratu neutropenie je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního
počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava počáteční dávky na podávání dávky 30 MU obden. V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů
na úrovni > 2,0 x 109/l. V klinických studiích byla nutná dávka 30 MU aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC
> 2,0 x 109/l může být potřebné dlouhodobé podávání.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Klinické studie s filgrastimem se sice zúčastnil menší počet starších pacientů, ale zvláštní studie nebyly
v této skupině provedeny, a proto nemohou být stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater ukazují, že filgrastim
vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto
okolností není nutná úprava dávek.

Použití u pediatrických pacientů se závažnou chronickou neutropenií a nádorovým onemocněním
Šedesát pět procent pacientů léčených v programu klinického hodnocení při závažné chronické
neutropenii bylo mladších než 18 let. Účinnost léčby pro tuto skupinu, která zahrnovala většinu
pacientů s vrozenou neutropenií, byla zřejmá. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v bezpečnostních
profilech pediatrických pacientů léčených pro těžkou chronickou neutropenii.

Údaje získané z klinických studií u pediatrických pacientů ukazují, že bezpečnost a účinnost
filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickou chemoterapií.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů je stejné jako u dospělých léčených myelosupresivní
cytotoxickou chemoterapií.

Způsob podání

Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie
Filgrastim lze podávat denně jako subkutánní injekci nebo denně jako 30minutovou intravenózní
infuzi ředěnou roztokem glukózy o koncentraci 5% subkutánnímu podání. Studie s podáním jedné dávky naznačuje, že při intravenózním podání se může
zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro podávání více dávek není jasný. Volba
způsobu podání má záležet na individuálních klinických okolnostech.

U pacientů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně
Filgrastim lze podávat ve formě 30minutové nebo 24hodinové intravenózní infuze nebo jako
24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi.
Filgrastim je nutné naředit ve 20 ml 5% roztoku glukózy
Pro mobilizaci PBPC u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní terapii s
následnou autologní transplantací PBPC

Samostatně podávaný filgrastim k mobilizaci PBPC
Filgrastim lze podat jako 24hodinovou kontinuální subkutánní infuzi nebo subkutánní injekci.
V případě infuzí má být filgrastim naředěn ve 20 ml 5% roztoku glukózy
Filgrastim podávaný k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii
Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce.

K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC
Filgrastim by měl být podáván ve formě subkutánní injekce.

Pacienti se závažnou chronickou neutropenií Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: filgrastim se podává ve formě subkutánní
injekce.

Pacienti s infekcí HIV
Reverze neutropenie a udržování normálního počtu neutrofilů: filgrastim má být podáván subkutánní
injekcí.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, je nutno přehledně zaznamenat název
a číslo šarže podávaného přípravku.

Zvláštní upozornění a opatření napříč indikacemi

Hypersenzitivita
U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byla v úvodní fázi léčby nebo v jejím průběhu hlášena
hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí. U pacientů, kteří zaznamenají klinicky významnou
hypersenzitivitu, je nutné podávání filgrastimu trvale ukončit. Nepodávejte filgrastim pacientům, kteří
mají v anamnéze hypersenzitivitu na filgrastim nebo pegfilgrastim.

Plicní nežádoucí účinky
Po podání G CSF byly hlášeny plicní nežádoucí účinky, zejména intersticiální plicní onemocnění. U
pacientů s nedávným výskytem plicních infiltrátů nebo pneumonie v anamnéze může být riziko vyšší.
Vznik známek plicního onemocnění, jako jsou kašel, horečka a dyspnoe, spolu s rentgenologickým
nálezem plicních infiltrátů a zhoršením plicních funkcí mohou být prvními známkami syndromu
dechové tísně dospělých přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Glomerulonefritida
U pacientů léčených filgrastimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Případy
glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo vysazení filgrastimu nebo pegfilgrastimu.
Doporučuje se sledovat rozbor moči.

Syndrom kapilárního úniku
Syndrom kapilárního úniku, který může být v případě opožděné léčby život ohrožující, byl pozorován
po podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, a je charakterizován hypotenzí, hypalbuminémií,
otokem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se objeví příznaky syndromu kapilárního úniku, musí
být pečlivě sledováni a musí dostat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat potřebu
intenzivní péče
Splenomegalie a ruptura sleziny
U pacientů a zdravých dárců byly po podání filgrastimu hlášeny zpravidla asymptomaticképřípady
splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je nutné velikost
sleziny důkladně sledovat třeba brát v úvahu u dárců a/nebo pacientů, kteří si stěžují na bolest v levém nadbřišku nebo v horní
části ramene. Snížení dávky filgrastimu vedlo ke zpomalení nebo zastavení progrese zvětšování
sleziny u pacientů se závažnou chronickou neutropenií. U 3 % pacientů bylo nutné provést
splenektomii.

Růst maligních buněk
Faktor stimulující kolonie granulocytů může podporovat růst myeloidních buněk in vitro a podobné
účinky lze pozorovat i u některých nemyeloidních buněk in vitro.

Myelodysplastický syndrom nebo chronická myeloidní leukemie
Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s
chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Použití filgrastimu v těchto případech není
indikováno. Zvláštní pozornost je třeba věnovat rozlišení diagnózy blastické transformace chronické
myeloidní leukemie od akutní myeloidní leukemie.

Akutní myeloidní leukemie
Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární akutní myeloidní leukemií jsou
omezené, je třeba filgrastim těmto pacientům podávat opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání
filgrastimu u pacientů s de novo akutní myeloidní leukemií ve věku < 55 let s příznivými
cytogenetickými parametry [t
Trombocytopenie
U pacientů dostávajících filgrastim byla hlášena trombocytopenie. Je nutné důkladně sledovat počty
trombocytů, především během prvních několika týdnů léčby filgrastimem. V úvahu je třeba brát
možnost dočasného přerušení podávání filgrastimu nebo snížení jeho dávky u pacientů s těžkou
chronickou neutropenií, u nichž dojde k rozvoji trombocytopenie
Leukocytóza
Počty leukocytů 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů s nádorovým
onemocněním léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by bylo možné přímo přičíst tomuto stupni leukocytózy.
Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie
filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší
hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nadiru, je nutno léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V období
podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba podávání filgrastimu přerušit nebo snížit
dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad > 70 x 109/l.

Imunogenicita
Podobně jako u jiných terapeutických bílkovin může dojít ke vzniku imunogenicity. Rychlost tvorby
protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Jako u všech biologických léčivých látek dochází
k očekávanému výskytu vázaných protilátek; doposud však jejich výskyt nebyl spojen s neutralizující
aktivitou.

Aortitida
Aortitida byla hlášena po podání G-CSF zdravým osobám i pacientům s maligním nádorovým
onemocněním. Mezi pozorované symptomy patřily horečka, bolest břicha, malátnost, bolest zad a
zvýšené zánětlivé markery aortitida diagnostikována počítačovou tomografií a po vysazení G-CSF obvykle odezněla. Viz také
bod 4.8.

Zvláštní upozornění a opatření související s komorbiditami
Zvláštní opatření u přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií
U přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií byly hlášeny při užívání filgrastimu
krize srpkovité anémie, v některých případech fatální. Při zvažování použití předepsání filgrastimu u
přenašečů srpkovité anémie a u pacientů se srpkovitou anémií mají lékaři postupovat opatrně a až po
pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů.

Osteoporóza
Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí,
kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců.

Zvláštní opatření u pacientů s nádorovým onemocněním
Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec zavedených
režimů dávkování.

Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapie
Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení
výsledků léčby nádorů nebylo prokázáno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným
projevům toxicity, včetně účinků kardiálních, pulmonárních, neurologických a dermatologických informace o předepisování jednotlivých použitých chemoterapeutik
Vliv chemoterapie na erytrocyty a trombocyty
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní
chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik předepsaném léčebném schématuDoporučuje se pravidelně kontrolovat počet krevních destiček a hematokrit. Zvláštní pozornost je třeba
věnovat podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že
způsobují těžkou trombocytopenii.

Bylo prokázáno, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání
trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukémie u pacientů s rakovinou prsu a plic
V rámci postmarketingové observační studie byl pegfilgrastim, alternativního léku G-CSF, ve spojení s
chemoterapií a/nebo radioterapií spojen s rozvojem myelodysplastického syndromu myeloidní leukémie MDS/AML nebyla pozorována. Nicméně pacientky s rakovinou prsu a plic mají být sledovány z hlediska
známek a příznaků MDS/AML.

Jiná zvláštní opatření
Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních progenitorových buněk
nebyly studovány. Filgrastim primárně působí na prekurzory neutrofilů, takže se jeho účinek projeví
zvýšením počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď
neutrofilů slabší s kostní dření infiltrovanou tumorem
Občas byly u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými transplantací
hlášeny cévní poruchy včetně venookluzivního onemocnění a poruchy objemu tekutin.
U pacientů, kterým byl podáván G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášeny reakce
štěpu proti hostiteli
Zvýšení hematopoetické aktivity kostní dřeně v odpovědi na léčbu růstovým faktorem bylo spojeno s
přechodnými abnormálními nálezy při kostních skenech. To je třeba zvážit při interpretaci výsledků
zobrazovacích vyšetření kostí.

Zvláštní opatření u pacientů podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace
Nejsou k dispozici žádná prospektivně randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace
pacientů. Vzhledem ke stupni proměnlivosti mezi jednotlivými pacienty a laboratorními vyšetřeními
buněk CD34+ je přímé srovnání mezi různými studiemi obtížné. Proto je obtížné doporučit optimální
metodu. O výběru metody mobilizace je nutno uvažovat v souvislosti s celkovými cíli léčby u
jednotlivých pacientů.

Předchozí expozice cytotoxickým látkám
U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii, nemusí být mobilizace PBPC
dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního výtěžku zrychlení obnovy trombocytů na stejnou úroveň.

Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým progenitorovým buňkám
a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci progenitorových buněk. Pokud jsou látky, jako např. melfalan,
karmustin buněk, mohou výtěžek progenitorových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu,
karboplatiny nebo karmustinu progenitorových buněk. Jestliže se předpokládá, že bude provedena transplantace PBPC, doporučuje
se naplánovat mobilizaci kmenových buněk v časné fázi léčebného schématu pacienta. Zvláštní
pozornost je potřeba věnovat počtu progenitorových buněk mobilizovaných u těchto pacientů před
nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií
uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby nevyžadujících podporu
progenitorových buněk.

Hodnocení výtěžků progenitorových buněk
Při hodnocení počtu progenitorových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba
věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky stanovení počtu buněk CD34+ pomocí
průtokové cytometrie jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a je třeba
interpretovat opatrně doporučení ohledně jejich počtů, vycházejících ze studií provedených jinými
laboratořemi.

Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních
destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje složitý, ale kontinuální vztah.

Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností o
případech, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Zdá se, že výtěžky vyšší než tento
korelují s rychlejší obnovou, nižší výtěžky korelují s pomalejší obnovou.

Zvláštní opatření u normálních dárců podstupujících mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC nepřináší normálním dárcům přímý klinický prospěch a má se o ní uvažovat pouze
pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk.

O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců s normálními klinickými a laboratorními kritérii
vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk, přičemž zvláštní pozornost je nutno věnovat
hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla
stanovena u normálních dárců ve věku do 16 let nebo nad 60 let.

Trombocytopenie
U pacientů, kterým byl podáván filgrastim, byly hlášeny velmi časté případy trombocytopenie.
Z tohoto důvodu je nutné pečlivě sledovat počet trombocytů.

Po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla u 35 % studovaných osob pozorována přechodná
trombocytopenie trombocytů < 50 x 109/l, který byl přičítán leukaferéze. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza,
je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem trombocytů před leukaferézou < 100 x 109/l.
Obecně se aferéza nesmí provádět při počtu trombocytů < 75 x 109/l.

Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy
hemostázy. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba pravidelně sledovat, dokud se
hematologické ukazatele nevrátí k normě.

Zvláštní opatření u příjemců alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Aktuální údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem
mohou být ve srovnání s transplantací kostní dřeně spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické
reakce štěpu proti hostiteli
Zvláštní opatření u pacientů se závažnou chronickou neutropenií

Filgrastim se nemá podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine leukémie
nebo u kterých je vývoj leukémie prokázán.

Hodnoty krevního obrazu
Mohou se vyskytovat i jiné změny krevního obrazu, včetně anémie a přechodného zvýšení progenitorů
myeloidních buněk, což vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu.

Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom
Je třeba věnovat zvláštní pozornost rozlišení diagnózy závažné chronické neutropenie od ostatních
poruch krvetvorby, jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením
léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a stanovením počtu
trombocytů, vyhodnotit morfologii kostní dřeně a karyotyp.

V klinickém hodnocení pacientů se závažnou chronickou neutropenií léčených filgrastimem se s
nízkou četností vývoj byl pozorován pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené
komplikace tohoto onemocnění a jejich souvislost s terapií filgrastimem je nejistá. U podskupiny
přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetické vyšetření bylo za výchozího stavu normální, byly
později při rutinním opakovaném vyšetření nalezeny abnormality včetně monosomie 7. chromozomu.
Jestliže se u pacientů se závažnou chronickou neutropenií vyvinou cytogenetické abnormality, je třeba
pečlivě zvážit rizika a přínosy dalšího podávání filgrastimu; léčba filgrastimem se musí přerušit,
objeví-li se MDS nebo leukémie. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření
kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech
Jiná zvláštní opatření
Je třeba vyloučit příčiny přechodné neutropenie, jako jsou například virové infekce.

Objevily se časté případy hematurie a u malého počtu pacientů se objevila proteinurie. Je třeba sledovat
výskyt těchto příhod pomocí pravidelného vyšetření moči.

Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a pacientů s autoimunitní neutropenií nebyly
stanoveny.

Zvláštní opatření u pacientů s infekcí HIV

Hodnoty krevního obrazu
Absolutní počet neutrofilů léčby filgrastimem. Někteří pacienti mohou na úvodní dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a
značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se během prvních 2 3 dnů podávání filgrastimu měřit
ANC denně. Potom se doporučuje měřit ANC minimálně dvakrát týdně po dobu prvních dvou týdnů
a poté v průběhu udržovací léčby jednou týdně nebo jednou za dva týdny. V průběhu intermitentního
dávkování 30 MU/den v hodnotách ANC. Aby se zjistila minimální hodnota ANC neboli nadir u pacienta, doporučuje se
odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu.

Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků
Léčba samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané
myelosupresivními léčivými přípravky. V případě možné léčby vyššími dávkami nebo větším počtem
těchto léčivých přípravků spolu s léčbou filgrastimem může být u pacienta zvýšeno riziko vývoje
trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné sledování krevního obrazu
Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi
Neutropenie může být vyvolána oportunními infekcemi infiltrujícími kostní dřeň, jako je například
komplex Mycobacterium avium, nebo malignitami infiltrujícími kostní dřeň, například lymfomem. U
pacientů se známou infiltrací kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání
filgrastimu k léčbě neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na
neutropenii vyvolanou infekcí nebo malignitou infiltrující kostní dřeň nebyly dostatečně stanoveny.

Všichni pacienti

Accofil obsahuje jako pomocnou látku sorbitol nesmí být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

U malých dětí Léčivé přípravky a musí být u této populace kontraindikovány, s výjimkou případů, kdy je podání z klinického hlediska
naprosto nezbytné a nejsou dostupné žádné alternativy léčby.

U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se
zaměřením na symptomy HIF.

Accofil obsahuje méně než 1 mmol sodíku“.

Chránič jehly nasazený na předplněné injekční stříkačce obsahuje přírodní kaučuk který může způsobovat závažné alergické reakce.