VIDACULEM -

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vidaculem 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci ve 4 ml vody pro injekci obsahuje
jeden ml suspenze azacitidinum 25 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční suspenzi.
Bílý nebo skoro bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vidaculem je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci
hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), s:
⚫ myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle
Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System,
IPSS),
⚫ chronickou myelomonocytární leukemií (CMML) s 10-29 % blastů v kostní dřeni bez
myeloproliferativního onemocnění,
⚫ akutní myeloidní leukemií (AML) s 20-30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle
klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO),
⚫ AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Vidaculem má být zahájena a sledována lékařem zkušeným v používání
chemoterapeutických látek. Pacienti musí být premedikováni antiemetiky kvůli nauzee a zvracení.

Dávkování
Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí
hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m2 plochy povrchu těla, podávaná denně subkutánní injekcí
po dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus).

Doporučuje se, aby byli pacienti léčeni minimálně 6 cykly. Léčba má trvat tak dlouho, dokud je přínosem
pro pacienta, nebo do progrese onemocnění.
Pacienty je třeba sledovat ohledně hematologické odpovědi/toxicity a renální toxicity (viz bod 4.4). Může
být třeba odložit zahájení dalšího cyklu nebo snížit dávku, jak je popsáno níže.

Přípravek Vidaculem se nemá zaměňovat s perorálně podávaným azacitidinem. Kvůli rozdílům
v expozici se doporučení ohledně dávky a dávkovacího schématu pro perorální azacitidin liší od
doporučení pro injekční azacitidin. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název léčivého
přípravku, dávku a cestu podání.

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má vyšetřit před zahájením léčby
a podle potřeby kvůli sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem.

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity
Hematologická toxicita je definována jako nejnižší krevní obraz dosažený za daný cyklus (nadir), jestliže
je počet trombocytů ≤ 50,0 x 109/l a/nebo absolutní počet neutrofilů (absolute neutrophil count, ANC) ≤ 1 x
109/l.
Úprava počtu je definována jako zvýšení počtu v buněčné linii (buněčných liniích), ve které (kterých) byla
pozorována hematologická toxicita, o nejméně polovinu absolutního rozdílu mezi hodnotou nadir a
výchozím počtem plus hodnota nadir (tj. krevní obraz při úpravě ≥ hodnota nadir + (0,5 x [|výchozí hodnota
– hodnota nadir|]).

Pacienti bez snížených výchozích hodnot krevního obrazu (tj. počet leukocytů ≥ 3,0 x 109/l a ANC ≥ 1,5 x
109/l a počet trombocytů ≥ 75,0 x 109/l) před první léčbou
Jestliže je po léčbě přípravkem Vidaculem pozorována hematologická toxicita, má být následující cyklus
léčby odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava dosažena do 14 dnů,
není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, musí být dávka snížena podle
následující tabulky. Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání cyklu na dobu 28 dnů.

Hodnota nadir v cyklu Dávka v dalším cyklu, jestliže
ANC (x 109/l) Trombocyty (x 109/l) úprava* nebyla dosažena do dnů (%)
≤ 1,0 ≤ 50,0 50 %
> 1,0 > 50,0 100 %
*Úprava = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Pacienti se sníženými výchozími hodnotami krevního obrazu (tj. počet leukocytů < 3,0 x 109/l nebo ANC <
1,5 x 109/l nebo počet trombocytů < 75,0 x 109/l) před první léčbou
Jestliže je po léčbě přípravkem Vidaculem snížen počet leukocytů nebo ANC nebo trombocytů oproti
původnímu počtu před léčbou o ≤ 50 % nebo o více než 50 %, ale se zlepšením v diferenciaci některé
buněčné linie, není třeba následující cyklus odkládat ani upravit dávku.

Jestliže je snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů větší než 50% oproti původnímu počtu
před léčbou a nedojde ke zlepšení v diferenciaci buněčných linií, má být následující cyklus léčby
přípravkem Vidaculem odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava
počtu krvinek dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů,
má být stanovena celularita kostní dřeně. Jestliže je celularita kostní dřeně > 50%, není třeba upravit
dávku. Jestliže je celularita kostní dřeně ≤ 50%, je třeba odložit léčbu a snížit dávku podle následující
tabulky:

Celularita kostní dřeně Dávka v dalším cyklu, jestliže úprava nebyla dosažena do 14 dnů (%)
Úprava* ≤ 21 dnů Úprava* > 21 dnů
15-50% 100 % 50 %
< 15% 100 % 33 %
*Úprava = krevní obraz ≥ hodnota nadir + (0,5 x [výchozí hodnota – hodnota nadir])

Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání dalšího cyklu na dobu 28 dnů.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Pro starší pacienty není doporučena žádná specifická úprava dávky. Protože u starších pacientů je vyšší
pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být u nich vhodné sledovat funkci ledvin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacientům s poruchou funkce ledvin lze azacitidin podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2).
Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladin sérového bikarbonátu na méně než 20 mmol/l, je třeba v
dalším cyklu snížit dávku o 50 %. Jestliže dojde k nevysvětlitelnému zvýšení sérového kreatininu nebo
dusíku močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN) na ≥ 2krát více než jsou výchozí hodnoty a nad horní
hranici normy (upper limit of normal, ULN), má být další cyklus odložen až do doby návratu k
normálním nebo výchozím hodnotám a dávka v dalším léčebném cyklu se má snížit o 50 % (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Formální studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou
poruchou funkce jater mají být pozorně sledováni ohledně výskytu nežádoucích účinků. U pacientů s
poruchou funkce jater není před začátkem léčby doporučena žádná specifická úprava počáteční dávky;
následné úpravy dávky mají být provedeny v závislosti na hematologických laboratorních hodnotách.
Přípravek Vidaculem je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz body 4.3 a
4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vidaculem u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Podkožné použití.

Upozornění před manipulací a podáním léčebného přípravku.
Rekonstituovaný přípravek Vidaculem se podává subkutánní injekcí do horní části paže, do stehna nebo
do břicha. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od
předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Suspenze se nesmí po rekonstituci filtrovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho
podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pokročilé maligní nádory jater (viz bod 4.4).
Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita
Léčba azacitidinem je spojena s výskytem anémie, neutropenie a trombocytopenie, zejména během
prvních 2 cyklů (viz bod 4.8). Kompletní krevní obraz je třeba provádět podle potřeby ke sledování
odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Po podání doporučené dávky pro první
cyklus se další dávka pro následující cykly může snížit nebo se její podání může odložit v závislosti na
hodnotách nadir a hematologické odpovědi (viz bod 4.2). Pacienti musí být upozorněni, aby okamžitě
hlásili výskyt horečky. Pacientům i lékařům se také doporučuje, aby si všímali jakýchkoli známek a
příznaků krvácení.

Porucha funkce jater
Formální studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů s vysokou nádorovou
zátěží z důvodu metastazujícího onemocnění bylo během léčby azacitidinem hlášeno progresivní hepatální
kóma i úmrtí, a to obzvlášť u pacientů s výchozí hodnotou sérového albuminu < 30 g/l. Azacitidin je
kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů léčených intravenózně azacitidinem v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky
byly hlášeny renální abnormality počínaje zvýšenou hladinou sérového kreatininu až po selhání ledvin a
úmrtí. U 5 pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML), léčených azacitidinem a etoposidem, se
navíc vyvinula tubulární acidóza, definovaná jako pokles hladiny sérového bikarbonátu na < 20 mmol/l ve
spojení s alkalickou močí a hypokalemií (sérový draslík < 3 mmol/l). Jestliže dojde k nevysvětlitelnému
snížení hladiny sérového bikarbonátu (< 20 mmol/l) nebo ke zvýšení hladiny sérového kreatininu nebo
BUN, je třeba dávku snížit nebo její podání odložit (viz bod 4.2).

Pacienti mají být poučeni, že je nezbytné neprodleně nahlásit vznik oligurie a anurie ošetřujícímu lékaři.

Přestože nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků u
pacientů s normální funkcí ledvin ve srovnání s pacienty s poruchou funkce ledvin, je nutné u pacientů s
poruchou funkce ledvin pozorně sledovat toxicitu, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou
vylučovány zejména ledvinami (viz bod 4.2).

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má provádět před zahájením léčby
a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem, viz také
bod 4.8.

Onemocnění srdce a plic
Pacienti s anamnézou těžkého městnavého srdečního selhání, klinicky nestabilního srdečního onemocnění
nebo onemocnění plic byli z pivotních registračních studií (AZA PH GL 2003 CL 001 a AZA-AML-001)
vyřazeni, a proto nebyla u těchto pacientů stanovena bezpečnost a účinnost azacitidinu. Nedávné údaje z
klinické studie u pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly
významně zvýšený výskyt srdečních příhod v souvislosti s azacitidinem (viz bod 4.8). Z toho důvodu je
doporučeno při předepisování azacitidinu těmto pacientům postupovat opatrně. Před léčbou a v průběhu
léčby je třeba zvážit kardiopulmonální vyšetření.
Nekrotizující fasciitida
U pacientů léčených azacitidinem byla hlášena nekrotizující fasciitida včetně případů s fatálním
průběhem. U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, se má ukončit terapie přípravkem
Vidaculem a má se urychleně zahájit vhodná léčba.

Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby je riziko vzniku syndromu nádorového
rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření.

Diferenciační syndrom
U pacientů dostávajících injekční azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také známého
jako syndrom kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a klinické nálezy
zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní edém, rychlý přírůstek
tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a poruchu funkce ledvin (viz bod
4.8). Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících diferenciační syndrom má být zvážena léčba
vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení
injekčního azacitidinu do vymizení příznaků, a pokud je léčba obnovena, doporučuje se opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu
P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) a glutathiontransferázou
(GST); interakce spojené s těmito metabolickými enzymy in vivo se proto považují za nepravděpodobné.
Klinicky významné inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na enzymy cytochromu P450 jsou
nepravděpodobné (viz bod 5.2).

Nebyly provedeny žádné formální klinické studie lékových interakcí s azacitidinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a po dobu nejméně 6 měsícu po ukončení terapie
účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, aby po dobu léčby nepočali dítě, a že během léčby a po
dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby musí používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání azacitidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na základě výsledků studií
na zvířatech a mechanismu účinku se azacitidin nemá používat během těhotenství, zejména během
prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné. V každém individuálním případě je nutné zvážit přínos
léčby oproti možnému riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z důvodu
potenciálních závažných nežádoucích účinků na kojené dítě je kojení během léčby azacitidinem
kontraindikováno.

Fertilita
Údaje o účincích azacitidinu na fertilitu člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly při použití azacitidinu
zdokumentovány nežádoucí reakce na plodnost samců (viz bod 5.3).
Před zahájením léčby se má mužům doporučit, aby se informovali o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vidaculem má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při používání
azacitidinu byla hlášena únava. Z tohoto důvodu je doporučena při řízení nebo obsluhování strojů
opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20-30 % blastů v kostní dřeni)
Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se
objevily u 97% pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které
byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní neutropenii
(8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce, jako je
neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky), trombocytopenii (3,5 %),
hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální krvácení [0,5 %], gastrointestinální
krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce
(71,4 %) zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální
příhody (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v místě aplikace injekce
(77,1 %, obvykle stupně 1-2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebném
ramenu s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %).
Další, méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebném ramenu s azacitidinem zahrnují sepsi
(5,1 %), anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %), trombocytopenii
(2,5 %), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30%) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly gastrointestinální
nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %; obvykle stupně 1-2),
celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle stupně 1-2) a
hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii (30,1 %; obvykle
stupně 3-4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních
klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší frekvence, ve které
byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem (v
klinických studiích a po uvedení přípravku na trh)

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a infestace pneumonie*
(zahrnující
bakteriální, virovou
a mykotickou),
nasofaryngitida
sepse* (zahrnující
bakteriální, virovou
a mykotickou),
neutropenická
sepse*, infekce
respiračního traktu
(zahrnuje infekci
horních cest
dýchacích a
bronchitidu), infekce
močových cest,
celulitida
(flegmóna),
divertikulitida, orální
mykotická infekce,
sinusitida,
faryngitida, rinitida,
herpes simplex,
kožní infekce
nekrotizující
fasciitida*
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)
diferenciační
syndrom*,a
Poruchy krve a
lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anémie
pancytopenie*,
selhání kostní dřeně

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalemie
dehydratace syndrom
nádorovéh
o rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost

Poruchy
nervového
systému
závrať, bolest hlavy intrakraniální
krvácení*, synkopa,
somnolence, letargie

Poruchy oka krvácení do oka,
krvácení do spojivky

Srdeční poruchy perikardiální výpotek perikarditida
Cévní poruchy hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze, hematom

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová
dyspnoe,
faryngolaryngeáln
í bolest
intersticiál
ní plicní
onemocně
ní

Gastrointestinál
ní poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nauzea, bolest
břicha
(zahrnuje
epigastrium a
abdominální
diskomfort)
gastrointestinální
krvácení* (včetně
krvácení z dutiny
ústní),
hemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie

Poruchy jater a
žlučových cest
selhání jater*,
progresivní
hepatální
kóma

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
petechie, pruritus
(včetně
generalizovaného),
vyrážka,
ekchymóza
purpura,
alopecie,
kopřivka,
erytém,
makulózní
vyrážka
akutní
febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosu
m

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest (zahrnuje
bolest zad, kostí a
bolest v končetině)
svalové
spasmy,
myalgie

Poruchy ledvin
a močových cest
selhání ledvin*,
hematurie,
zvýšená hladina
sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém v
místě aplikace
injekce, bolest v
místě aplikace
injekce, reakce v
místě aplikace
podlitina, hematom,
indurace, vyrážka,
pruritus, zánět, změny
barvy kůže, uzlíky a
krvácení (v místě
aplikace),
malátnost, zimnice,
krvácení v místě
nekróz
a v
místě
aplikac
e

injekce
(nespecifikovaná)
katetru
Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti

* = vzácně byly hlášeny fatální případy
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zahrnují
anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii, obvykle stupně 3 nebo 4. Větší
riziko vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů s úpravou
hematologické funkce objevují s menší četností. Většina hematologických nežádoucích účinků byla
kontrolována rutinním sledováním kompletního krevního obrazu a podle potřeby pozdějším podáním
azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickými antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem
(např. G-CSF) v případě neutropenie, a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem byly
hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a pneumonie,
některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu s podpůrnou léčbou
růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie.

Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky,
jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat známky a
příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí
podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou
symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkoží
Většina nežádoucích účinků týkající se kůže a podkoží souvisela s místem aplikace injekce. Žádný z
těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení
dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech léčby s tendencí snižování
četnosti v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je vyrážka/zánět/pruritus v místě aplikace
injekce, vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími léčivými přípravky,
například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (NSAID).
Tyto kožní reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se občas vyskytnou v místě aplikace
injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu hlášeny infekce měkkých tkání,
zahrnující infekční celulitidu (flegmóna), a nekrotizující fasciitidu, které ve vzácných případech vedly k
úmrtí. Informace o klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního charakteru jsou uvedeny v bodě 4.10
Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují zácpu,
průjem, nauzea a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky v případě
nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky na změkčení
stolice v případě zácpy.

Renální nežádoucí účinky
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny sérového
kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Hepatální nežádoucí účinky
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastazujícím onemocněním byl vzácně v průběhu
léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí (viz bod
4.4).

Srdeční příhody
Údaje z klinické studie umožňující účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo
plicního onemocnění prokázaly statisticky významný nárůst srdečních příhod u pacientů s nově
diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let (se [5,9 %] pacienty ve věku ≥85 let léčenými ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace

Ve studii AZA-JMML-001 bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let)
léčeno azacitidinem kvůli MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytární leukemií (JMML) (n = 18),
(viz bod 5.1).
Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7 %) se setkalo alespoň s účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické populace
byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie a
gastroinstestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.
U 3 subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání přípravku (horečka,
progrese onemocnění a bolest břicha).
Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno azacitidinem pro
AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1).
Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená
alaninaminotransferáza (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě vedoucí k přerušení
podávání přípravku (febrilní neutropenie, neutropenie).
U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzsitentní s tím, který
se vyskytuje u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

11
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Během klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování azacitidinem. Po jedné intravenózní dávce
přibližně 290 mg/m2, tj. téměř po 4násobku doporučené počáteční dávky, se u pacienta vyskytly průjem,
nauzea a zvracení.
V případě předávkování je potřeba u pacienta sledovat krevní obraz a je-li to nezbytné, podat podpůrnou
léčbu. Na předávkování azacitidinem není známo žádné specifické antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BCMechanismus účinku
Předpokládá se, že cytotoxické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů zahrnujících
cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA. Cytotoxický
účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA a proteinové
syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA. Neproliferující buňky
jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za následek deaktivaci DNA
metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů
zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za
následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk.
Relativní význam hypometylace DNA oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické
výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20-30 % blastů v kostní dřeni])
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené,
randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL 2003 CL 001) u
dospělých pacientů s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého
rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), refrakterní anémií s nadbytkem
blastů (Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), refrakterní anémií s nadbytkem blastů v
transformaci (refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB-T) a modifikovanou
chronickou myelomonocytární leukemií (mCMML) podle francouzsko-americko-britského klasifikačního
systému (FAB). Pacienti s RAEB-T (21-30 % blastů) jsou nyní podle aktuálního klasifikačního systému
WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií (AML). Léčba azacitidinem spolu s nejlepší
podpůrnou léčbou (best supportive care, BSC) (n = 179) byla porovnávána s konvenčními režimy léčby
(conventional care regimens, CCR). CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem v
nízkých dávkách spolu s BSC (n = 49) nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n = 25). Před
randomizací byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli
pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií
pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group performance status) 0-2. Pacienti se sekundárním MDS byli ze studie vyloučeni.
12
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v
subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku
21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 9 cyklů (rozmezí = 1-39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián
věku populace všech randomizovaných pacientů (intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let).

V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem spojena s
mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 9,4 měsíců,
se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika (HR) pro léčebný efekt byl 0,58 (95% CI:
0,43; 0,77). Četnost dvouletého přežití byla 50,8 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 26,2 % u
pacientů léčených CCR (p < 0,0001).


Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika

Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR
(samotná BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční
chemoterapie spolu s BSC) v kontrolním ramenu.
Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky median celkové
doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou, včetně
monozomie 7).

V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let) pozorováno
zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců
oproti 7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-
hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících
příznaků. Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z
pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů,
13
se 45 % z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v
kombinovaných skupinách CCR (statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl 33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U
pacientů zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání
nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent Review
Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR]) stanovená
zkoušejícím byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12% v kombinované skupině CCR (p = 0,0001).
Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla 7 % (12/179) ve
skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení
odpovědi mezi IRC a zkoušejícím jsou následkem kritérii mezinárodní pracovní skupiny (International
Working Group, IWG), které požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po
dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena
kompletní/částečná odpověď na léčbu azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší)
bylo dosaženo podle hodnocení IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v
kombinované skupině CCR (p < 0,0001).

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procentuální
zastoupení pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné ve skupině s azacitidinem a v
kombinované skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015) vyšší ve
skupině s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech pacientů se záměrem léčit (ITT) ve studii AZA-AML-
001 (pro schválenou indikaci viz bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost azacitidinem byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově
diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace
WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány s CCR. CCR se
skládaly ze samostatné BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 158) nebo
standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC (n = 44). Před randomizací
byli pacienti svými lékaři předem přiděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti
randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení
do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0-2 a střední nebo nízké riziko
cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období
21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí: 1 až 28), u
pacientů se samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí: 1 až 20), u pacientů s cytarabinem v nízkých
dávkách byl medián 4 cykly (rozmezí: 1 až 25) a u pacientů podstupujících standardní intenzivní
chemoterapii byl medián 2 cykly (rozmezí: 1 až 3, indukční cyklus spolu s 1 nebo 2 konsolidačními
cykly).

Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné.
Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 % byli muži. Na
počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % jako AML se
změnami spojenými s myelodysplazií, 4,1 % jako myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % jako
AML s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem spojena s
14
mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 3,8 měsíce,
se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro léčebný efekt byl 0,(95% CI = 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežití byl 46,5 % u pacientů léčených azacitidinem oproti
34,3 % u pacientů léčených CCR.


Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory
definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin
léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených
azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu
spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách (věk [< 75 let a ≥ 75 let], pohlaví, rasa, výkonnostní stav
ECOG [0 nebo 1 a 2], cytogenetické riziko na počátku studie [střední a nízké], geografický region,
klasifikace AML podle WHO [včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií], počet leukocytů
na počátku studie [≤ 5 x 109/l a > 5 x 109/l], počet blastů v kostní dřeni na počátku studie [≤ 50 % a >
50 %] a MDS v anamnéze) byla zjištěna tendence k přínosu k celkovému přežití ve prospěch azacitidinu.
V několika předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr rizika celkové doby přežití statistické
významnosti, včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem, pacientů s AML se změnami spojenými s
myelodysplazií, pacientů ve věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím a IRC s podobnými
výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní úpravou
krevního obrazu [CRi]) stanovená IRC byl 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 % v kombinované
skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby remise 10,4 měsíce
(95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI = 9,0; 17,0) u subjektů s CCR.
Přínos přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné odpovědi u azacitidinu ve srovnání s
CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení krevního obrazu v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
15
trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na počátku
studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud subjekt
nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě
následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na infuzi
rytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se
38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi erytrocytů, v
porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří
byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián
doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem 13,9 měsíce a nebyl dosažen ve
skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů, se
40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi trombocytů, v
porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří
byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián
doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR
19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (health-related quality of life, HRQoL) za pomoci
dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických
onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life
Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na podskupině celé populace
studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby azacitidinem
nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace

Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem klinické studie bylo
vyhodnotit účinek azacitidinu na výskyt odpovědi v cyklu 3, dni 28.

Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18,3 měsíce až 15 let; 71 % chlapců) byli léčeni intravenózně
azacitidinem v dáve 75 mg/m², denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po minimálně 3 cykly a
maximálně 6 cyklů.

Zařazení do studijního ramene s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné
účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do ramene s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatické mutace a klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct pacientů dokončilo 3 cykly terapie a 5 z nich
dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická odpověď v cyklu 3, ve dni
28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 (50 %) subjektů potvrzena klinická odpověď (3 subjekty s cCR a subjektů s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených azacitidinem mělo 7 pacientů (43,8 %) trvalou
odpověď trombocytů (počet > 100 x 109/l) a 7 (43.8 %) pacientů potřebovalo transfuzi při HSCT. Celkem
17 z 18 pacientů postoupilo HSCT.

Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této klinické
studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.

16
Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k hodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí a
mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku [rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % chlapců) bylo léčeno intravenózně

podaným azacitidinem v dávce 100 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění, přičemž 4 pacienti dosáhli buď
molekulární stabilizace (n = 3) nebo molekulárního zlepšení (n = 1) a 1 pacient měl klinický relaps. Šest
ze 7 pacientů (90 % [95% interval spolehlivosti = 0,4; 1,0]) léčených azacitidinem podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit.
Viz bod 4.8 informace o bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní
biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním
(jednorázové dávky 75 mg/m2) byla přibližně 89% na základě plochy pod křivkou (AUC).
Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání azacitidinu byly
přibližně proporcionální v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2.

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla 147 ±
47 l/hod.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu
P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) ani glutathiontransferázou
(GST).

Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí z
lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus
azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu s kultivovanými
lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM (tj. až asi 30násobně vyšší než
klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ve studiích
hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin
v koncentracích až do 100 μM nezpůsoboval inhibici. Z tohoto důvodu je indukce či inhibice CYP
enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích nepravděpodobná.

Eliminace
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t1/2) 41 ± 8 minut po
subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní
nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování
močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané radioaktivity
17
zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti
azacitidinu nebyly formálně zkoumány.

Pediatrická populace

Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických pacientů s
MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku (rozpětí) pacientů s
MDS byl 13,3 (1,9 – 15) roku a 2,1 (0,2 – 6,9) roku u pacientů s JMML.

Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2, azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak v
populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrický průměr Cmax byl 1797,5 a 1066,3 ng/ml a
geometrický průměr AUC0-∞ byl 606,9 a 240,2 ng∙h/ml v daném pořadí u pacientů s MDS a JMML.
Geometrický průměr distribučního objemu u subjektů s MDS byl 103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l.
Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu byla vyšší u subjektů s MDS; nicméně mírná až
vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u AUC, tak u Cmax.

Geometrický průměr t½ byl 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická průměrná hodnota clearance byla u MDS
166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetické údaje ze studie AZA-JMML-001 byly spojeny a porovnány s farmakokinetickými údaji
od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/ m2 azacitidinu ve studii
AZA-2002-BA-002. Průměrná hodnota Cmax a AUC0-t azacitidinu byla podobná mezi dospělými
pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání (2750 ng/ml versus 2841 ng/ml a ng∙h/ml versus 882,1 ng∙h/ml, v daném pořadí).

Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů, kteří
měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz bod 5.1). Medián
věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2–12) let.

Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV % 201,6 % a 87,8 %).
Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala s
geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem
byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po CR1 byla
srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a rovněž
srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po
jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin zvýšené o 11-21 %, 15-27 %, respektive 41-66 %, ve srovnání s pacienty s
normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké byly
pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou funkce
ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože azacitidin
a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami.
18

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfismu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl formálně zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Azacitidin indukuje genové mutace a chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných
systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin
indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podání 3krát týdně po
dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů byl pozorován
zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plících, mléčné žláze a kůži. Studie tumorogenity u
potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat. Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% četnost
intrauterinního embryonálního úmrtí (zvýšená resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu
během organogeneze. Byly zjištěny vývojové abnormality mozku u myší po podání azacitidinu během
uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra. U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nežádoucí účinky při
podání v období před implantací, avšak v případě podání během organogeneze byl zřetelně embryotoxický.
Fetální abnormality během organogeneze u potkanů zahrnují: anomálie CNS (exencefalie/encefalokéla),
anomálie končetin (mikromelie, pes equinovarus, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie,
mikrognatie, gastroschiza, edém, abnormality žeber).

Podání azacitidinu myším samcům před pářením s neléčenými samicemi mělo za následek snížení fertility
a ztrátu potomstva během následného embryonálního a postnatálního vývoje. Léčba samců potkanů
způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí, zvýšení počtu
abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v
bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička s práškem:
roky

Po rekonstituci:
Jestliže je přípravek Vidaculem rekonstituován nechlazenou vodou pro injekci, pak byla prokázána
chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě
25 °C 45 minut a při teplotě 2 °C až 8 °C 8 hodin.

Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (°C až 8 °C) vodou pro injekci. Jestliže se přípravek Vidaculem rekonstituoval chlazenou (2 °C až 8 °C)
vodou pro injekci, byla prokázána chemická a fyzikální stabilitapo otevření před použitím
rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě 2 °C až 8 °C 22 hodin.
19

Z mikrobiologického hlediska je třeba rekonstituovaný přípravek použít okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele, a nesmí překročit 8 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C po rekonstituci nechlazenou vodou pro
injekci, nebo 22 hodin po rekonstituci chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaná suspenze
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. Druh obalu a
obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla tŕídy I se šedou bromobutylovou gumovou zátkou s hliníkovým
odtrhovacím uzávěrem a zeleným polypropylénovým diskem obsahující 100 mg azacitidinu.
Balení: 1 injekční lahvička

6.5 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení
Přípravek Vidaculem je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických látek je třeba
při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Musí se použít postupy pro správnou
manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků.
Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě omyjte
mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, opláchněte je pečlivě vodou.

Postup rekonstituce
Přípravek Vidaculem je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti rekonstituovaného
léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci.
Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže.

1. Je třeba si připravit následující pomůcky:
Injekční lahvičku (lahvičky) azacitidinu, injekční lahvičku (lahvičky) s vodou pro injekci, nesterilní
chirurgické rukavice, alkoholové tampóny, 5ml injekční stříkačku (stříkačky) s jehlou (jehlami).
2. Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch.
3. Vsuňte jehlu se stříkačkou obsahující 4 ml vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční lahvičky s
azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.
4. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná kalná
suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu (100 mg/4 ml).
Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin. Pokud suspenze obsahuje
velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte, mohlo by dojít
k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry jsou obsaženy v některých adaptérech,
jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy nesmí používat k podání léčivého přípravku
po rekonstituci.
5. Očistěte pryžový uzávěr a vsuňte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční lahvičku je
třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou kapaliny. Natáhněte píst zpět a
odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro jednu dávku. Ujistěte se, že jste nenasáli do
stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční lahvičky a jehlu zlikvidujte.
6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu (doporučuje se velikost 25 G) ke stříkačce. Do jehly se před
20
injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace.
7. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro přípravu
suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka rovnoměrně rozdělit,
např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci v injekční lahvičce a v
jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky.
8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Před podáním se má stříkačka
naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut, aby dosáhla teplotu přibližně 20 ºC-
25 ºC. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit
nová. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi dlaněmi, dokud nevznikne jednolitá kalná
suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Kalkulace jednotlivé dávky
Celková dávka podle plochy povrchu těla ( BSA) se vypočte následujícím způsobem:
Celková dávka (mg) = dávka (mg/m2) x BSA (m2)

Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě
průměrné hodnoty BSA 1,8 m2.

Dávka mg/m2 Celková dávka
vycházející
Potřebný počet injekčních Celkové potřebné
množství
(% doporučené počáteční
dávky)
z BSA 1,8 m2 lahviček rekonstituované suspenze

75 mg/m2 (100 %) 135 mg 2 injekční lahvičky 5,4 ml
37,5 mg/m2 (50 %) 67,5 mg 1 injekční lahvička 2,7 ml
25 mg/m2 (33 %) 45 mg 1 injekční lahvička 1,8 ml

Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Vidaculem se podává subkutánní injekcí (jehlu vsunout pod úhlem 45-90°), za
použití jehly o velikosti 25 G, do horní části paže, do stehna nebo do břicha.
Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst.
Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa
a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro
likvidaci cytotoxických látek.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ONKOGEN Kft.
Bécsi út 77-1037 Budapest
Maďarsko




21
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/196/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 10.