SITAGLIPTIN SANDOZ -

Sn. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sitagliptin Sandoz 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 100 mg sitagliptinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle hnědá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta na jedné straně vyraženo “ST 100”; o průměru 9,7 –
10,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu je přípravek Sitagliptin Sandoz indikován ke zlepšení
kontroly glykemie:
v monoterapii
• u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu
glykemie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.
v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci s
• metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu
samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• derivátem sulfonylmočoviny v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání
maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou úpravu
glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.
• agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPAR)
(tj. thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPAR je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení
plus agonista PPAR samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.
v trojkombinační perorální terapii v kombinaci s
• derivátem sulfonylmočoviny a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení
při dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• agonistou PPAR a metforminem, kdy použití agonisty PPAR je vhodné a kdy úprava stravy a
cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou kontrolu
glykemie.
Přípravek Sitagliptin Sandoz je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s
metforminem nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují
odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo
agonistou PPAR, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPAR a sitagliptin podávat
souběžně.


Jestliže je sitagliptin užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem, pak je možné
zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod
4.4).
Při vynechání dávky sitagliptinu je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient uvědomí. V jeden
den se nesmí užít dvojitá dávka.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR]  60 až
< 90 ml/min) není nutno dávku upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR  45 až < 60 ml/min) není nutno dávku
upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) je dávka přípravku
Sitagliptin Sandoz 50 mg jednou denně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 15 až < 30 ml/min) nebo v terminálním stádiu
onemocnění ledvin (ESRD) (GFR < 15 ml/min), včetně těch, kteří vyžadují hemodialýzu nebo
peritoneální dialýzu je dávka přípravku Sitagliptin Sandoz 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat bez
ohledu na načasování dialýzy.

Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně v
průběhu léčby sitagliptinem vyšetření funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávkování nijak upravovat.
Podávání sitagliptinu pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba opatrnost
(viz bod 5.2).
Nicméně protože je sitagliptin primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha
funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.

Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Sitagliptin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl
hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání
Sitagliptin lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v
bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Sitagliptin se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě diabetické
ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno


poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha.
Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně
byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.
V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Sitagliptin Sandoz a další potenciálně
podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Sitagliptin
Sandoz nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat
opatrně.

Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních sitagliptinu jako monoterapie a jako součásti kombinované léčby s léčivými
přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj. metformin a/nebo agonista
PPAR), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených sitagliptinem podobná četnostem u pacientů
užívajících placebo. Byla pozorována hypoglykemie, pokud byl sitagliptin používán v kombinaci s
inzulinem nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika hypoglykemie lze tudíž zvážit podávání
nižších dávek derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u
pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min včetně pacientů s ESRD, kteří
vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz body 4.2 a 5.2).
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby,
několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci,
užívání sitagliptinu je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a zahájit jinou
léčbu diabetu.

Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, sitagliptin se má vysadit.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání
sitagliptinu je nízké.
Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus včetně cesty
CYP3A4 pouze malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli
v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu
onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku
sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky účinných inhibitorů
CYP3A4 v souboru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér
organických aniontů – 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován
probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné podávání
inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.



Metformin: Současné opakované podávání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denně spolu se
sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně
farmakokinetiky sitagliptinu.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným
inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100mg
dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu
přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu
nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu.
Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v
plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se žádná
úprava dávky digoxinu. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu by měli být sledováni
v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy
velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým
kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným inhibitorem
p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici není dostatek údajů o podávání sitagliptinu těhotným ženám. Studie se zvířaty prokázaly
reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se sitagliptin nesmí během těhotenství
užívat.

Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly
vylučování sitagliptinu do mateřského mléka. Během kojení se sitagliptin nesmí užívat.

Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu
samců ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sitagliptin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení
nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závrať a ospalost.

Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se sitagliptin
používá v kombinaci se sulfonylmočovinou nebo s inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci
se sulfonylmočovinou a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů
sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (Tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.


Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥
1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných
klinických studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné

Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*,†
Četnost není známa

Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie† Časté

Poruchy nervového systému
bolest hlavy Časté
závrať Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc* Četnost není známa

Gastrointestinální poruchy
zácpa Méně časté
zvracení* Četnost není známa
akutní pankreatitida*,†,‡ Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Četnost není známa

Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*,† Četnost není známa
vyrážka*,† Četnost není známa
urtikarie*,† Četnost není známa
kožní vaskulitida*,† Četnost není známa



















* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené bez
ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených
sitagliptinem nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další
nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji
u pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o 0,5 %
u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolest končetin.
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto
nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo
bez něj)), nevolnost a zvracení (časté v kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci
s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a
metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem
a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech
(méně časté v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu)).

Pediatrická populace

V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku
od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a
339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením
na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných
nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin
a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem
a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo
derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem
a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených posouzením byla 0,3 %
u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.
Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu*,† Četnost není známa
bulózní pemfigoid* Četnost není známa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně

artralgie* Četnost není známa
myalgie* Četnost není známa
bolest zad* Četnost není známa
artropatie* Četnost není známa

Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Četnost není známa
akutní selhání ledvin* Četnost není známa



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až
800 mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno
v jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií
žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do
600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až
28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.
V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit
nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení
elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.
Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3 – 4hodinové
dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná
delší dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky používané při diabetu inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-
4), ATC kód: A10BH01.

Mechanismus účinku
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl
peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku
může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové
hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze
dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich
koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se
na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích
glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk
nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu
se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a
podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje
vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu.
Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce
glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na
glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani
potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace
uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je
omezován enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných
produktů.
Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické
koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje
sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy.
U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším
hodnotám hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle.
Glukózo−dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů


sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy, a může tak
u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je
silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích
neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.

Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii.
Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné
trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c,
koncentrací glukózy v plazmě nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle
(PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů funkce
beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu
a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků (frequently−sampled
meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů užívajících sitagliptin byl podobný jako
u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti
výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u pacientů užívajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem
a jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání
s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání
s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených
hyperglykemií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem
zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)
s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla
průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání
s každou s terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti
u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného


nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami
k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované
léčby*



Studie
Střední
hodnota
výchozí
hladiny
HbA1c (%)

Střední hodnota
změny oproti výchozí
hladině HbA1c (%)†

Dle placeba korigovaná střední
hodnota změny HbA1c (%)†
(95% interval spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg
jednou denně §
(N = 193)

8,
-0,5 -0,6‡ (-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně
(N = 229)

8,
-0,6 -0,8‡ (-1,0, -0,6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
metforminem

8,
-0,7 -0,7‡ (-0,8, -0,5)
(N = 453)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
pioglitazonem

8,
-0,9 -0,7‡ (-0,9, -0,5)
(N = 163)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
glimepiridem

8,
-0,3 -0,6‡ (-0,8, -0,3)
(N = 102)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
glimepiridem +
metforminem

8,
-0,6 -0,9‡ (-1,1, -0,7)
(N = 115)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
pioglitazonem +

8,
-1,2 -0,7‡ (-1,0, -0,5)
metforminem# (N = 152)























* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglykemickou léčbou a na
výchozí hodnotu. ‡
p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18. týdnu.
" HbA1c (%) ve 24. týdnu.
# HbA1c (%) ve 26. týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě 1 (ano/ne),
inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.
Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly významné (p > 0,10).

Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání
s metforminem (N = 522) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy
a cvičení a neléčených antidiabetiky (neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky
metforminu byla přibližně 1 900 mg za den. Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot
7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu (analýza skupiny léčené dle protokolu - Per
Protocol Analysis). Celková incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků považovaných
za související s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů
léčených metforminem. Incidence hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná
(sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích
hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem
v monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky
glipizidu ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří
vyžadovali dávku glipizidu  5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné
účinnosti ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem
vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám,
zatímco u pacientů léčených glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti
+1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování
inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve
skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu
glargin s metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie.
Výchozí hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli
instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných
Střední

Studie
hodnota
výchozí
hladiny
Střední hodnota
změny oproti výchozí
hladině HbA1c (%)†
Dle placeba korigovaná střední
hodnota změny HbA1c (%)†
(95% interval spolehlivosti)
HbA1c (%)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) :
Sitagliptin 50 mg +
metformin 500 mg

8,
-1,4 -1,6‡ (-1,8, -1,3)
(N = 183)
Zahajovací léčba
(dvakrát denně) :
Sitagliptin 50 mg +
metformin 1 000 mg

8,
-1,9 -2,1‡ (-2,3, -1,8)
(N = 178)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě inzulinem
(+/- metformin) (N =
305)

8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶ (-0,7, -0,4)



z testů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů
léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů
léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 %
u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 %
[95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených
sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) a 36,8 % u pacientů léčených placebem a
inzulinem (s metforminem nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů
ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %).
Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární
filtrace < 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 %
u sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol
Analysis)). V této studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální
funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší,
než ve skupině léčené glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud
jde o změnu výchozí tělesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce
2,5 až 20 mg/den byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla
střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V této
studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný
profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie se mezi léčenými skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo
50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty
snížení HbA1c (sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl;
placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných studií monoterapie u pacientů s normální funkcí
ledvin (viz bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin
(7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla
≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na
standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR
< 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala
004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem
a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).


Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo

Hazard ratio
(95% CI)


p-hodnota†

N (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*

N (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 332 7 339




0,(0,89 – 1,08)






< 0,Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)




(11,4)





4,



(11,6)





4,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní
mozková příhoda)



(10,2)




3,


(10,2)




3,


0,(0,89 – 1,10)




< 0,Sekundární příhody

Kardiovaskulární úmrtí

380 (5,2)

1,
366 (5,0)

1,1,(0,89 – 1,19)

0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)

300 (4,1)

1,
316 (4,3)

1,0,(0,81 – 1,11)

0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)

178 (2,4)

0,
183 (2,5)

0,0,(0,79 – 1,19)

0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris

116 (1,6)

0,
129 (1,8)

0,0,(0,70 – 1,16)

0,
Úmrtí z jakékoli příčiny

547 (7,5)

2,
537 (7,3)

2,1,(0,90 – 1,14)

0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡

228 (3,1)

1,
229 (3,1)

1,1,(0,83 – 1,20)

0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice
na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,
který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu,
kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 6,5 %
do 10 %) nebo užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 7 % do 10 %).
Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo
placebo po dobu 20 týdnů.

Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla
po 20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n=95)
bylo 0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 % (95% CI:
-0,7; 0,3). Viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
s vrcholem plazmatické koncentrace (median Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC
sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost
sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá
vliv na farmakokinetiku, lze sitagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez něj.


Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax
a C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu
zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny
v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně
důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se,
že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že
hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním
CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %).
Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami
představovala přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se
může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu
zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet
na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem
p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem
pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 μM)
nebo p-glykoprotein (až do 250 μM) zprostředkující transport v terapeuticky důležitých plazmatických
koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu,
ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem
2. typu.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání
s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl prostřednictvím
populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku
sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce
ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně
1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože
zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.


Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR < 30 ml/min), včetně pacientůs ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře
odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny
po podání dávky). K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů
s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre  9) není nutno
dávku sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre
> 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně
ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak
ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I
a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími
jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu,
přibližně o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována
u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při
srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.
U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na
farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší než
je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka.
Ve 14týdenní studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici 67krát
vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší
expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti
s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy, slinění, zvracení
bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici
přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně
23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až
mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát
vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů
hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů
nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému
prostoru z hlediska bezpečnosti (19násobek hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické
změny považovány za významné pro člověka.


U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly
zjištěny žádné nežádoucí účinky na plodnost.

Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné
nežádoucí účinky sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez
žeber, hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s podáváním látky potomkům potkanů
při úrovni systémové expozice 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita
u matek pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka.
Vzhledem k velkému rozsahu z hlediska bezpečnosti nesvědčí uvedená zjištění o významném
riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících
potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Hydrogenfosforečnan vápenatý (E 341)
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468)
Magnesium-stearát (E 470b)
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva:
Hypromelosa (E 464)
Hyprolosa (E 463)
Makrogol (E 1521)
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)
Mastek (E 553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistry
Průhledné PVC/PE/PVDC//Al blistry
HDPE lahvičky s dětskými bezpečnostními šroubovacími PP uzávěry

Velikosti balení:
28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 105, 108, 110, 112, 120, 168, 180, 196, 198 nebo

potahovaných tabletách.

Balení po 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 84 x 1, 90 x 1 nebo 98 x 1 potahovaná tableta v
perforovaných jednodávkových blistrech.

Balení po 30, 100 nebo 120 potahovaných tabletách v lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s
místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/263/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 9.