Spinraza

U pediatrických pacientů s diagnózou SMA byla stanovena farmakokinetika nusinersenu pro
jednotlivou a vícenásobnou dávku podanou prostřednictvím intratekální injekce.

Absorpce

Intratekální injekce nusinersenu do CSF umožňuje, aby se nusinersen úplně distribuoval z CSF
do cílových tkání centrálního nervového systému nusinersenu v CSF se po vícenásobných nasycovacích a udržovacích dávkách zvýšily přibližně 1,4- až
3násobně a dosáhly ustáleného stavu v průběhu přibližně 24 měsíců. Po intratekálním podání byly
minimální koncentrace nusinersenu v plazmě relativně nízké v porovnání s minimální koncentrací
v CSF. Medián hodnot Tmax v plazmě byl v rozmezí 1,7 až 6,0 hodin. Průměrné hodnoty Cmax a AUC
v plazmě se v rámci hodnoceného rozmezí dávek zvyšovaly přibližně úměrně dávce. Po
vícenásobných dávkách nedocházelo k žádné akumulaci plazmatických parametrů expozice

Distribuce

Údaje z pitev pacientů distribuuje v CNS, přičemž v cílových tkáních míchy dosahuje terapeutických hladin. Přítomnost
nusinersenu byla také prokázána v neuronech a v jiných typech buněk míchy a mozku, jakož
i v periferních tkáních, např. kosterních svalech, játrech a ledvinách.

★ CS5 ♦ CS11 • CS5 ▼Biotransformace

Nusinersen je metabolizován pomalu, převážně hydrolýzou zprostředkovanou exonukleázou a není substrátem, inhibitorem a ani induktorem enzymů CYP450.

Eliminace

Průměrný terminální eliminační poločas z CSF se odhaduje na 135 až 177 dní. Předpokládá se, že
primární způsob eliminace nusinersenu a jeho metabolitů je exkrece močí.

Interakce

In vitro studie ukázaly, že nusinersen není induktorem ani inhibitorem oxidativního metabolismu
zprostředkovaného CYP450 a tudíž by neměl v těchto metabolických drahách interferovat s ostatními
léčivými přípravky. Nusinersen není substrátem ani inhibitorem lidských transportérů BCRP, P-gp,
OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP.

Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin a jater
Farmakokinetika nusinersenu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla hodnocena. Vliv
insuficience jater nebo ledvin jako kovariát nemohl být v populačním farmakokinetickém modelu,
vzhledem k vzácnosti výskytu pacientů, kteří vykazují klinicky relevantní insuficienci jater či ledvin,
podrobně vyhodnocen. Populační farmakokinetické analýzy neodhalily žádnou zjevnou korelaci mezi
klinickými biochemickými markery jater a ledvin a variabilitou mezi jednotlivými pacienty.

Rasa
Většina pacientů zařazených do studie byli běloši. Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že
rasa pravděpodobně nemá vliv na farmakokinetiku nusinersenu.