Shingrix

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti infekcím vyvolaným virem varicella-zoster,
ATC kód: J07BK03.

Mechanismus účinku

Kombinací VZV specifického antigenu navržena tak, aby indukovala antigenní specifickou buněčnou a humorální imunitní odpověď u jedinců
s již existující imunitou proti VZV.

Neklinické údaje ukazují, že AS01B indukuje lokální a přechodné aktivování vrozeného imunitního
systému specifickými molekulárními cestami. To usnadňuje nábor a aktivaci antigen prezentujících
buněk, které nejsou antigeny odvozené od gE v odtokové části lymfatické uzliny, což vede k tvorbě gE
specifických CD4 + T buněk a protilátek. Adjuvantní účinek AS01B je výsledkem interakcí mezi MPL
a QS-21 formulovanými v liposomech.

Klinická účinnost vakcíny Shingrix

Účinnost proti herpes zoster
U dospělých ve věku ≥ 50 let byly provedeny dvě placebem kontrolované zaslepené observační
klinické studie fáze III zaměřené na účinnost vakcíny Shingrix, přičemž jedincům byly podány
dávky v odstupu 2 měsíců:
- ZOE-50 15 405 dospělých ≥ 50 let, kterým byla podána alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix
- ZOE-70 jedna dávka buď vakcíny Shingrix Studie nebyly navrženy tak, aby demonstrovaly účinnost v podskupinách slabých jedinců, včetně těch,
s více komorbiditami, i když tito jedinci nebyli ze studií vyloučeni.

U IC dospělých ve věku ≥ 18 let byly provedeny dvě placebem kontrolované zaslepené observační
klinické studie fáze III zaměřené na účinnost vakcíny Shingrix, přičemž jedincům byly podány
dávky v odstupu 1 – 2 měsíců:
- Zoster-002: TVC zahrnovala 1 846 příjemců autologních hematopoetických kmenových buněk
s HSCT podstoupilo alespoň jednu imunosupresivní až do 30 dnů po 2. dávce - Zoster-039: TVC zahrnovala 562 jedinců s hematologickými malignitami, jimž byla podána
alespoň jedna dávka buď vakcíny Shingrix protinádorové léčbě onemocnění byl: 70,7 % Tyto studie nebyly navrženy tak, aby posoudily dopad souběžného užívání IS léčby na účinnost
vakcíny, nebo posoudily dopad specifických způsobů IS léčby na účinnost vakcíny. Většina
očkovaných nebyla v době vakcinace na IS terapii použity všechny druhy IS léčby.

Výskyt případů HZ a PHN a účinnost vakcíny byly hodnoceny v rámci modifikované celkové
očkované kohorty nebyla podána druhá dávka vakcíny nebo kteří měli potvrzenou diagnózu HZ během jednoho měsíce
po druhé dávce.

Vakcína Shingrix významně snížila výskyt HZ ve srovnání s placebem u:
- dospělých ve věku ≥ 50 let - dospělých ve věku ≥ 70 let - dospělých ve věku ≥ 18 let s aHSCT - dospělých ve věku ≥ 18 let s hematologickými malignitami Účinnost vakcíny byla vypočítána post-hoc.

Výsledky účinnosti vakcíny proti HZ jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Účinnost vakcíny Shingrix proti HZ
Věk
Shingrix Placebo Účinnos
t
vakcíny
[95%
CI]
Počet
hodnocenýc
h jedinců
Počet
případ
ů
herpes
zoster
Incidence
na 1 pacientorok
ů
Počet
hodnocenýc
h jedinců
Počet
případ
ů
herpes
zoster
Incidence
na 1 pacientorok
ů
ZOE-50*
≥ 50 7 344 6 0,3 7 415 210 9,97,[93,7;
99,0]
59 3 492 3 0,3 3 525 87 7,96,[89,6;
99,4]
≥ 60 3 852 3 0,2 3 890 123 10,97,[92,7;
99,6]
69 2 141 2 0,3 2 166 75 10,97,[90,1;
99,7]
Souhrnně ZOE-50 a ZOE-70**
≥ 70 8 250 25 0,8 8 346 284 9,91,[86,8 ;
94,5] 
79 6 468 19 0,8 6 554 216 8,91,[86,0;
94,9]
≥ 80 1 782 6 1,0 1 792 68 11,91,[80,2;
97,0]
Zoster-002*** ≥ 18 870 49 30,0 851 135 94,68,[55,5;
77,6]
49 213 9 21,5 212 29 76,71,[38,7;
88,3]
≥ 50 657 40 33,0 639 106 100,67,[52,6;
77,9]
Zoster-039 ≥ 18 259 2 8,5 256 14 66,87,2****
[44,2;
98,6]
CI Interval spolehlivosti
* Průměrný medián sledování byl 3,1 let
** Průměrný medián sledování byl 4,0 roky
Data u jedinců ve věku ≥ 70 let pocházejí z předem stanovených souhrnných analýz ZOE-50 a ZOE-*** Průměrný medián sledování byl 21 měsíců.
**** Účinnost vakcíny byla vypočtena post-hoc; průměrný medián sledování byl 11,1 měsíců.
# Byla povolena protivirová profylaxe v souladu s místními léčebnými standardy.

Přibližně 13 000 jedinců se základním onemocněním, včetně onemocnění spojených s vyšším rizikem
HZ, bylo zařazeno do ZOE-50 a ZOE-70. Post-hoc analýzy účinnosti proti potvrzenému HZ
u pacientů s častými stávajícími onemocněními plicní nemoc, onemocnění koronární arterie, deprese nebo diabetes mellitusvakcíny je v souladu s celkovou HZ účinností.

Vakcína Shingrix významně snížila výskyt PHN ve srovnání s placebem u:
- dospělých ve věku ≥ 50 let - dospělých ve věku ≥ 70 let - dospělých ve věku ≥ 18 let s aHSCT
Výsledky účinnosti vakcíny proti PHN jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Účinnost vakcíny Shingrix proti PHN
Věk
Shingrix Placebo
Účinnost
vakcíny [95% CI]
Počet
hodnocen
ých
jedinců
Počet
případ
ů
PHN*
Incidence
na 1 pacientor
oků
Počet
hodnocen
ých
jedinců
Počet
případ
ů PHN
Incidence
na 1 pacientoro
ků
ZOE-50**
≥ 50 7 340 0 0,0 7 413 18 0,6 100 [77,1; 100] 
50-59 3 491 0 0,0 3 523 8 0,6 100 [40,8; 100] 
≥ 60 3 849 0 0,0 3 890 10 0,7 100 [55,2; 100] 
60-69 2 140 0 0,0 2 166 2 0,2 100§ 嬼Souhrnně ZOE-50 a ZOE-70***
≥ 70 8 250 4 0,1 8 346 36 1,2 88,8 [68,7; 97,1] 
70-79 6 468 2 0,1 6 554 29 1,2 93,0 [72,4; 99,2] 
≥ 80 1 782 2 0,3 1 792 7 1,1 71,2§ 嬼Zoster-002**** ≥ 18 870 1 0,5 851 9 4,9 89,3 [22,5; 99,8] 
18–49 213 0 0,0 212 1 2,2 100,0§ 嬼≥ 50 657 1 0,7 639 8 5,8 88,0 [10,4; 99,8]
⨀Zoster Brief Pain Inventory zoster.
CI Interval spolehlivosti.
** Průměrný medián sledování byl 4,1 let.
*** Průměrný medián sledování byl 4,0 roky.
Data u jedinců ve věku ≥ 70 let pocházejí z předem stanovených souhrnných analýz v ZOE-50 a ZOE-**** Průměrný medián sledování byl 21 měsíců.
§ Nejsou statisticky významné.
# Byla povolena protivirová profylaxe v souladu s místními léčebnými standardy.

Přínos vakcíny Shingrix v prevenci PHN může být přisuzován vlivu vakcíny na prevenci vzniku HZ.
Další snížení výskytu PHN u jedinců s potvrzeným HZ nebylo možné prokázat kvůli omezenému
počtu případů HZ ve skupině s očkovací látkou.

Ve čtvrtém roce po očkování byla účinnost proti HZ 93,1 % 73,3; 95,4Délka ochrany nad 4 roky je v současné době předmětem dalšího výzkumu.

V Zoster-002 po dobu sledování, která začala jeden měsíc po aplikaci druhé dávky aHSCT
Účinnost proti komplikacím souvisejícím s HZ jiným než PHN

Hodnocené komplikace související s herpes zoster nemoc, oční onemocnění, neurologické onemocnění včetně cévní mozkové příhody a viscerální
onemocnění. V souhrnné analýze ZOE-50 a ZOE-70 vakcína Shingrix významně snížila tyto
komplikace související s herpes zoster o 93,7 % u dospělých ≥ 50 let studií nebyly hlášeny případy viscerálního onemocnění nebo cévní mozkové příhody.

V Zoster-002 vakcína Shingrix u příjemců aHSCT ve věku ≥ 18 let významně snížila komplikace
související s HZ o 77,8 %
V Zoster-002 navíc vakcína Shingrix významně snížila počet hospitalizací souvisejících s HZ
o 84,7 %
Účinek vakcíny Shingrix na bolest spojenou s HZ

Ve studiích ZOE-50 a ZOE-70 byla u jedinců očkovaných vakcínou Shingrix ve srovnání s placebem
obecná tendence k výskytu méně závažné bolesti spojené s herpes zoster. V důsledku vysokého účinku
vakcíny proti HZ byl nízký přírustek průlomových případů, a proto nebylo možné vyvodit pevné
závěry o těchto studijních cílech.

U jedinců ve věku ≥ 70 let s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ vakcína Shingrix významně snížila užívání léků proti bolesti a trvání léčby bolesti spojené s HZ
o 39,0 % 32,0 dní ve skupině s vakcínou Shingrix a 44,0 dní ve skupině s placebem.

U jedinců s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ, vakcína Shingrix významně snížila maximální
průměrné skóre bolesti oproti placebu po celou epizodu HZ p-hodnota = 0,049 a průměr = 4,5 oproti 5,6; p-hodnota = 0,043; u jedinců ≥ 50 let a ≥ 70 let celou HZ epizodu
Hodnota skóre zátěžového onemocnění a trváním akutní a chronické bolesti spojené s HZ po dobu 6 měsíců po nástupu vyrážky. Účinnost
snížení BOI byla u jedinců ≥ 50 let
V Zoster-002 vakcína Shingrix u příjemců aHSCT ve věku ≥ 18 let s alespoň jednou potvrzenou
epizodou HZ významně snížila dobu trvání závažné „nejhorší“ bolesti spojené s HZ o 38,5 % CI: 11,0; 57,6po celou epizodu HZ proti placebu po celou epizodu HZ
Podíl jedinců s alespoň jednou potvrzenou epizodou HZ ve studii Zoster-002, kteří užívali alespoň
jeden lék proti bolesti, činil 65,3 % ve skupině s vakcínou Shingrix a 69,6 % ve skupině s placebem.
Střední délka užívání léků proti bolesti činila 21,5 dne ve skupině s vakcínou Shingrix, a 47,5 dne ve
skupině s placebem.

Dále ve studii Zoster-002 byla účinnost snižování BOI 82,5 %
Imunogenita vakcíny Shingrix

Imunologický korelát ochrany nebyl stanoven, proto není známa úroveň imunitní odpovědi, která
poskytuje ochranu proti HZ.

U dospělých ve věku ≥ 50 let byly imunitní odpovědi na vakcínu Shingrix podanou ve dvou dávkách
v odstupu dvou měsíců hodnoceny u podskupin jedinců ve studii účinnosti fáze III ZOE-50 [humorální
imunita a imunita zprostředkovaná buňkami vyvolával vyšší gE-specifickou imunitní odpověď
Tabulka 4: Humorální imunogenita vakcíny Shingrix u dospělých ve věku ≥ 50 let imunogenitu
Anti-gE imunitní odpověď^


Věková
skupina
3.

Q
*0&
P,8PO
0HGLiQ
QiVRENX
]YêãHQt
NRQFHQWUDFt
RSURWLRþNRYiQtP
4Q0HGLiQ
QiVRENX
]YêãHQt
NRQFHQWUDFt
RSURWLRþNRYiQtP
=254 

12 

Souhrnně ZOE-50 a ZOE-≥ 70 49 691,52 

11 

ATP dle protokolu
^ anti-gE imunitní odpověď = hladiny anti-gE protilátek, měřeno pomocí anti-gE enzyme-linked
immunosorbent assay * 3. měsíc 1. měsíc po 2. dávce
** 38. měsíce = 3 roky po 2. dávce
n počet zhodnocených jedinců ve specifickém čase CI Interval spolehlivosti
GMC Geometrická střední koncentrace
Q1; Q3 první a třetí kvartály

Tabulka 5: Imunita zprostředkovaná buňkami ATP pro imunogenitu
T buněčná odpověď gE-specifických CD4[2+] T^
Věková
skupina
3. měsíc* 38. měsíc**
n
Medián
četnosti

Medián násobku
zvýšení četnosti
oproti před
očkováním
n
Medián
četnosti
Medián násobku
zvýšení četnosti
oproti před
očkováním

ZOE-≥ 50 1 844,⠱

7,≥ 70*** 1 494,

7,ATP podle protokolu
^ T buněčná odpověď gE-specifických CD4[2+] = T buněčná aktivita gE-specifických CD4+ T, měřeno
pomocí intracelulární cytokiny barvící alespoň 2 ze 4 vybraných imunitních markerů* 3. měsíc = 1. měsíc po 2. dávce
** 38. měsíc = 3 roky po 2. dávce
n počet zhodnocených jedinců ve specifickém čase pro medián četnosti
Q1; Q3 první a třetí kvartály
*** data gE-specifických CD4[2+] ve věkové skupině ≥ 70 let byly vytvořeny pouze v ZOE-50 protože
T buněčná aktivita CD4+ nebyla v ZOE-70 hodnocena

Data z fáze II, otevřené, jednorázové, následné klinické studie u dospělých ≥ 60 let naznačují, že imunitní odpověď vyvolaná očkováním přibližně 6 let při schématu v měsících 0, 2 než sedmkrát vyšší než výchozí střední hodnota před očkováním. Medián frekvence gE-specifických
CD4 [2+] T buněk byl 3,7krát větší než výchozí střední frekvence před očkováním.

U imunokompromitovaných dospělých ve věku ≥ 18 let byly humorální a CMI odpovědi na vakcínu
Shingrix podanou ve dvou dávkách v odstupu jednoho až dvou měsíců hodnoceny v rámci:
- jedné studie fáze I/II: Zoster-015 antiretrovirovou léčbu - jedné studie fáze II/III: Zoster-028 - tří studie fáze III: Zoster-002 s hematologickými malignitami očkovaní během protinádorové terapie nebo po absolvování
komplexního cyklu protinádorové terapiebyli v okamžiku očkování dlouhodobě na imunosupresivní léčbě
gE-specifické imunitní odpovědi IC populací jsou uvedeny v tabulce 6, resp. 7.

Tabulka 6: Humorální imunogenita vakcíny Shingrix u IC dospělých ve věku ≥ 18 let pro imunogenituAnti-gE imunitní odpověď^
3. měsíc 13./18./25. měsíc
n
GMC
Medián násobku
zvýšení koncentrací
oproti před
očkováním n GMC Medián
násobku
zvýšení
koncentrací
oproti před
očkováním
Zoster-12 753,20 399,414,13. měsíc:
183,13. měsíc:
2,25. měsíc:
819,25. měsíc:
1,Zoster-028 1823㐀13.㐀,Zoster-039 131717,202,13.5,Zoster-041 ᄁ㄀ 
24 416
545,13.㘀,Zoster-015 42 723,58 441,640,25 242,3218. měsíc:
24,ATP podle protokolu
^ anti-gE imunitní odpověď = hladiny anti-gE protilátek, měřeno pomocí anti-gE enzyme-linked
immunosorbent assay n počet zhodnocených jedinců ve specifickém čase CI Interval spolehlivosti
GMC Geometrická střední koncentrace
Q1; Q3 první a třetí kvartály

V Zoster-028, byl GMC 1 měsíc po 2. dávce 22 974,3 byla podána první dávka vakcíny Shingrix nejméně 10 dní před cyklem chemoterapie PreChemosoučasně s cyklem chemoterapie 19 934,7 protinádorové léčbě, a 5 777,4 Shingrix během protinádorové léčbě. Klinický význam z hlediska dopadu na účinnost z krátkodobého
i dlouhodobého hlediska není znám.

Tabulka 7: Buňkami sprostředkovaná imunita
T buněčná odpověď gE-specifických CD4[2+]^
3. měsíc

13./18./25. měsíc
n
Medián
četnosti
Medián
násobku
zvýšení četnosti
oproti před
očkováním
n Medián četnosti Medián násobku
zvýšení četnosti oproti
před očkováním
Zoster-
644,13 298,6109,13.㄀
13.43,
25. měsíc:
294,25. měsíc:
50,Zoster-028* 778,

332,13.2,Zoster-039 53⠱413,645,⠀ᆭ,4; 2 221,9㄀13.Zoster-041 32695,147,⠀ᄂ,7; 439,6㄀13.ᆭ,Zoster-015 㐱
㄀18.ᄁ,ATP podle protokolu
^ T buněčná odpověď gE-specifických CD4[2+] = T buněčná aktivita gE-specifických CD4+ T, měřeno
pomocí intracelulární cytokiny barvící alespoň 2 ze 4 vybraných imunitních markerůn počet hodnocených jedinců ve specifickém čase pro medián četnosti
Q1; Q3 první a třetí kvartály
* Krev pro CMI byla odebrána pouze skupině jedinců, kteří obdrželi první dávku vakcíny Shingrix 8–dnů před zahájením cyklu chemoterapie
Imunogenita u jedinců, kterým byly podány 2 dávky vakcíny Shingrix s odstupem 6 měsíců

Účinnost nebyla zhodnocena pro schéma 0, 6 měsíců.
V otevřené klinické studii fáze III randomizováno do skupin, které obdržely 2 dávky vakcíny Shingrix s odstupem 2 nebo 6 měsíců, bylo
prokázáno, že humorální imunitní odpověď při schématu v měsících 0, 6, je non-inferiorní k odpovědi
při schématu v měsících 0, 2. Anti-gE GMC 1 měsíc po poslední dávce očkovacího schématu
v měsících 0, 6 byl 38 153,7 mIU/ml 39 697,0; 49 607,2
Imunogenita u jedinců s anamnézou HZ před očkováním

Jedinci s anamnézou HZ byli vyřazeni ze studií ZOE-50 a ZOE-70. V nekontrolované, otevřené
klinické studii fáze III zdokumentovanou lékařem, 2 dávky vakcíny Shingrix s odstupem 2 měsíců. Laboratorní potvrzení
případů HZ nebylo součástí studijních postupů. Koncentrace anti-gE GMC 1 měsíc po poslední dávce
vakcíny byla 47 758,7 mIU/ml Bylo provedeno 9 hlášení o podezření na HZ, u 6 jedinců po dobu déle než jeden rok. Jedná se o vyšší
míru recidivy, než je obecně hlášeno v observačních studiích u neočkovaných jedinců s anamnézou
HZ
Imunogenita u jedinců dříve očkovaných živou oslabenou vakcínou herpes zoster
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze III schéma vakcínou Shingrix s odstupem 2 měsíců u 215 dospělých ve věku ≥ 65 let s anamnézou
očkování živou oslabenou HZ vakcínou před ≥ 5 lety v porovnání se srovnatelnou skupinou
215 dospělých, kteří nikdy živou oslabenou HZ vakcínu neobdrželi. Imunitní odpověď na vakcínu
Shingrix nebyla ovlivněna předchozím očkováním živou oslabenou HZ vakcínou.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem
Shingrix v jedné nebo více podskupinách pediatrické populace v prevenci reaktivace viru varicella
zoster