Orladeyo

Farmakoterapeutická skupina: jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému,
ATC kód: B06AC
Mechanismus účinku

Berotralstat je inhibitor plazmatického kallikreinu. Plazmatický kallikrein je serinová proteáza, která
štěpí vysokomolekulární kininogen bradykinin, což je silný vazodilatátor, který zvyšuje cévní permeabilitu. U pacientů s hereditárním
angioedémem je v důsledku deficience nebo dysfunkce C1-INH narušena normální regulace aktivity
plazmatického kallikreinu, což vede k nekontrolovanému zvýšení aktivity plazmatického kallikreinu
a uvolnění bradykininu a následně k záchvatům hereditárního angioedému ve formě otoku

Elektrofyziologie srdce

Při Cmax berotralstatu v ustáleném stavu podávaného v doporučené dávce 150 mg jednou denně se
průměrný korigovaný QT interval zvýšil o 3,4 ms nacházející se pod prahovou hodnotou vedoucí k obavám jednou denně byly expozice v ustáleném stavu 4násobně vyšší než při doporučené dávce 150 mg
a korigovaný QT interval se zvýšil v průměru o 21,9 ms.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost berotralstatu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii s paralelními skupinami NCT 03485911.

Studie NCT Tato studie zahrnovala 120 pacientů hereditárního angioedému, u kterých došlo k nejméně dvěma záchvatům potvrzeným výzkumným
pracovníkem během prvních osmi týdnů přípravného období a kteří užili alespoň jednu dávku
hodnocené léčby. Devět pacientů bylo ve věku ≥ 65 let. Pacienti byli randomizováni do 1 ze paralelních léčebných skupin a stratifikováni podle výchozí míry záchvatů v poměru 1 : 1 : denně s jídlem
Celkem 81 pacientů dostalo v 24týdenním období léčby alespoň jednu dávku berotralstatu. Celkově
bylo 66 % pacientů ženského pohlaví a 93 % pacientů byli běloši v průměrném věku 41,6 let.
Laryngeální angioedém mělo v anamnéze 74 % pacientů a u 75 % bylo v anamnéze uvedeno
předchozí dlouhodobé užívání profylaktických přípravků. Medián míry záchvatů během
prospektivního přípravného období do studie mělo 70 % výchozí míru záchvatů
Pacienti před vstupem do studie ukončili léčbu jinými profylaktickými přípravky k terapii
hereditárního angioedému, všichni pacienti nicméně směli užívat záchranné léčivé přípravky k léčbě
průlomových záchvatů hereditárního angioedému.
U pacientů léčených berotralstatem bylo 51,4 % průlomových záchvatů léčeno pomocí C1-INH bod 4.4nežádoucím účinkům.

Jak ukazuje tabulka 2, přípravek Orladeyo v dávce 150 mg vedl v porovnání s placebem ke statisticky
i klinicky významnému snížení míry záchvatů hereditárního angioedému v průběhu 24 týdnů
v primárním cílovém parametru u populace s léčebným záměrem pokles míry záchvatů hereditárního angioedému byl při podávání přípravku Orladeyo v dávce 150 mg
větší než při podávání placeba, a to bez ohledu na míru záchvatů během přípravného období.

Tabulka 2: Snížení míry záchvatů hereditárního angioedému u populace ITT léčené
berotralstatem v dávce 150 mg
Výsledek Berotralstat v dávce 150 mg
Placebo
Míra za
28 dnů
Procentuální
snížení oproti
placebu
+RGQRWD
S
0tUD28 dnů
Míra záchvatů hereditárního
angioedému 1,31 44,2 %
Jak ukazuje obrázek 1, snížení míry záchvatů se zachovalo po dobu 24 týdnů.

Obrázek 1: Míra záchvatů hereditárního angioedému za měsíc během 24 týdnů léčby
berotralstatem v dávce 150 mg
9êFKR]t
KRGQRWD
1 0
VtF
Berotralstat
v dávce 150 mg
n = 40 37 37 37 37 37 Placebo n = 39 39 38 37 36 34 34
SEM: standardní chyba průměru

U pacientů užívajících berotralstat v dávce 150 mg bylo u 58 % z nich zaznamenáno ≥ 50% snížení
míry záchvatů hereditárního angioedému v porovnání s výchozí hodnotou, zatímco u pacientů
užívajících placebo byl tento výsledek pozorován u 25 % pacientů.

Přípravek Orladeyo v dávce 150 mg snížil míru záchvatů hereditárního angioedému, které vyžadovaly
léčbu standardními léčivými přípravky k terapii akutních záchvatů, o 49,2 % 65,4 %
Kvalita života v souvislosti se zdravím
Jak ukazuje tabulka 3, u pacientů užívajících berotralstat v dávce 150 mg došlo v porovnání se
skupinou užívající placebo ke zlepšení celkového skóre podle dotazníku týkajícího se kvality života
s angioedémem Za klinicky významné zlepšení se považuje snížení o 6 bodů. Nejvýraznější zlepšení bylo pozorováno
u funkčního skóre.

Tabulka 3: Změna skóre podle dotazníku AE-QoL* – berotralstat v porovnání s placebem ve
24. týdnu léčby

Průměrná změna LS výchozí hodnotě ve 24. týdnu léčby
Průměrný rozdíl LS
oproti placebu
v dávce 150 mg Placebo
Průměrná -SEMpracovníkem

 
Berotralstat vCelkové skóre podle
dotazníku AE-QoL -14,6 -4,Funkční skóre -19,5 Skóre únavy/nálady -11,3 Skóre strachu/studu -15,4 Skóre výživy -8,8 AE-QoL = dotazník týkající se kvality života s angioedémem; CI = interval spolehlivosti;
LS = nejmenší čtverce; SE = standardní chyba.
*Nižší skóre naznačují zlepšenou kvalitu života
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Orladeyo byla v rámci obou studií hodnocena u 28 dospívajících
pacientů ve věku od 12 do 18 let. Bezpečnostní profil a míra záchvatů ve studii byly podobné jako
u dospělých.
Bezpečnost a účinnost berotralstatu u pediatrických pacientů mladších 12 let nebyla stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Orladeyo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci léčby hereditárního
angioedému za účelem prevence záchvatů u pacientů s hereditárním angioedémem o použití u pediatrické populace viz bod 4.2