Ocaliva

Farmakoterapeutická skupina: Léčba žlučníku a jater, přípravky obsahující žlučové kyseliny a jejich
deriváty, ATC kód: A05AA
Mechanismus účinku

Obeticholová kyselina je selektivní, silný agonista farnesoidního X receptoru receptoru ve velkém množství exprimovaného v játrech a střevech. FXR je považován za klíčový
regulátor dráhy žlučových kyselin a zánětlivých, fibrotizujících a metabolických drah. Aktivací FXR
se snižuje intracelulární koncentrace žlučových kyselin v hepatocytech potlačením syntézy de novo
z cholesterolu a také zvýšením transportu žlučových kyselin z hepatocytů. Těmito mechanismy se
omezuje celkový objem žlučových kyselin v oběhu při současné podpoře produkce žluči, a tím se
snižuje expozice jater žlučovým kyselinám.

Klinická účinnost a bezpečnost

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12měsíční studii fáze III s paralelními
skupinami s PBC, kteří užívali UDCA po dobu nejméně po 12 měsíců netolerovali UDCA a neužívali ji ≥ 3 měsíce. Pacienti byli do hodnocení zařazeni, pokud u nich
alkalická fosfatáza pokud celkový bilirubin byl vyšší než 1×ULN, ale nižší než 2×ULN. Pacienti byli randomizováni
obeticholové kyseliny a snášenlivostipacientů netolerujících UDCA dostával placebo, obeticholovou kyselinu dávku obeticholové kyseliny vyhodnocovány jako kategorické proměnné v primárním složeném cílovém parametru i jako průběžné
proměnné v průběhu času.

Populace studie byla převážně ženského pohlaví a většina pacientů byla mladší 65 let. Průměrné výchozí hodnoty ALP byly v rozmezí od 316 U/l do
327 U/l. Průměrné výchozí hodnoty celkového bilirubinu byly v rozmezí od 10 μmol/l do 12 μmol/l ve
všech léčebných skupinách a 92 % pacientů bylo v normálním rozmezí.

Léčba obeticholovou kyselinou 10 mg nebo odstupňovanou dávkou obeticholové kyseliny 10 mgpočtu pacientů, kteří kdykoli v průběhu studie dosáhli primárního složeného cílového parametru tabulka 2srovnání s 10 mg za 6 měsíců, p = 0,0358

Tabulka 2. Procentuální podíl pacientů s PBC, kteří dosáhli primárního složeného cílového
parametrua za 6 měsíců a za 12 měsíců s UDCA nebo bez UDCAb

Obeticholová
kyselina
10 mgc
Obeticholová
kyselina
Odstupňovaná
dávkac
 
Placebo
6. měsícReagující, n Odpovídající 95 % CI
37 39 %, 62 %
24 23 %, 45 %
%, 13 %
Hodnota pd < 0,0001 < 0,0001 irelevantní
12. měsícReagující, n Odpovídající 95 % CI
35 36 %, 60 %
32 34 %, 58 %
%, 19 %
Hodnota pd < 0,0001 < 0,0001 irelevantní
SložkyALP méně než 1,67násobek
ULN, n Snížení15 %, n Celkovýa Procentuální podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi definované jako ALP menší než 1,67násobek
ULN, celkový bilirubin v normálním rozmezí a snížení ALP o nejméně 15 %. Chybějící hodnoty byly
považovány za absenci odpovědi. K výpočtu 95 % intervalu spolehlivosti b 16 pacientů v rameni obeticholové kyseliny 10 mg, 5 pacientů kyseliny a 5 pacientů c Pacienti byli randomizováni 12 měsíců hodnocení, odstupňovanou dávkou obeticholové kyseliny měsíců s možností dávku zvýšit na 10 mg jednou denně na zbývajících 6 měsíců, pokud pacient toleroval
obeticholovou kyselinu, ale vykazoval hodnoty ALP rovné 1,67násobku ULN nebo vyšší, celkový bilirubin
převyšující ULN nebo snížení ALP o méně než 15 %d Odstupňovaná dávka obeticholové kyseliny a obeticholová kyselina 10 mg versus placebo. Hodnoty p jsou
stanoveny pomocí Cochran–Mantel–Haenszelova testu se stratifikací podle netolerance UDCA a hodnoty ALP
před léčbou vyšší než 3násobek ULN a/nebo AST vyšší než 2násobek ULN a/nebo celkový bilirubin převyšující
ULN.
e Míry odpovědi byly vypočítány na základě analýzy pozorovaných případů populace Intention to Treat u ramene s obeticholovou kyselinou 10 mg, 91 % u ramene s odstupňovanou dávkou obeticholové kyseliny
a 96 % u ramene s placebem.
f Průměrná výchozí hodnota celkového bilirubinu byla 0,65 mg/dl a byla v normálním rozmezí rovna ULN
Průměrné snížení ALP

Průměrná snížení ALP byla hlášena již ve 2. týdnu a byla udržena do 12. měsíce u pacientů, u nichž
bylo zachováno stejné dávkování po celou dobu 12 měsíců. U většiny pacientů v rameni
s odstupňovanou dávkou obeticholové kyseliny, u nichž bylo dávkování obeticholové kyseliny
zvýšeno z 5 mg jednou denně na 10 mg jednou denně, bylo hlášeno další snížení ALP ve 12. měsíci.
Průměrné snížení gama glutamyltransferázy
Průměrné snížení 10 mg, o 138 U/l v rameni s placebem.

Monoterapie

U 51 pacientů s PBC s výchozí hodnotnou ALP rovnou 1,67násobku ULN nebo vyšší a/nebo
s celkovým bilirubinem převyšujícím ULN byla vyhodnocena biochemická odpověď na obeticholovou
kyselinu v monoterapii užívalo placebo12měsíční studie fáze III 3měsíční studie. Ve 3. měsíci bylo dosaženo odpovědi pro složený cílový parametr u 9 pacientů léčených obeticholovou kyselinou v porovnání s 1 U pacientů léčených obeticholovou kyselinou došlo k průměrnému snížení 327
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ocaliva u všech podskupin pediatrické populace u PBC bod 4.2
Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.
Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí jakékoli nové informace
o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.