Luxturna

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA27.

Mechanismus účinku

Bílkovina RPE65 pigmentového epitelu sítnice a konvertuje all-trans-retinol na 11-cis-retinol, z něhož se během cyklu
vidění následně tvoří 11-cis-retinal, který má funkci chromoforu. Tyto kroky jsou rozhodující pro
biologickou konverzi fotonu na elektrický signál v sítnici. Mutace genu RPE65 způsobuje snížení
nebo absenci aktivity RPE65 all-trans-retinyl izomerázy, blokuje cyklus vidění a vede ke ztrátě zraku.
Hromadění toxických prekurzorů způsobuje postupnou ztrátu buněk pigmentového epitelu sítnice a
následné odumírání fotoreceptorů. Jedinci s bialelickou retinální dystrofií spojenou s mutací genu
RPE65 vykazují během dětství nebo dospívání ztrátu zraku zahrnující zhoršení parametrů zrakových
funkcí jako je ostrost vidění a zorné pole, což nakonec vede k úplně slepotě.

Injekce voretigenu neparvoveku do subretinálního prostoru vede k transdukci cDNA kódující
normální lidský protein RPE65 do buněk retinálního pigmentového epitelu a poskytuje možnost obnovit cyklus vidění.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku Luxturna byly hodnoceny ve studii bezpečnosti a
stanovení injekce voretigenu neparvoveku; v následné studii druhého oka 11 z 12 subjektů účastnících se předchozí studie; v jednoleté otevřené, kontrolované
studii fáze 3 v pokračování studie fáze 3, kdy 9 subjektů z kontrolní skupiny přešlo do skupiny intervenční.
Klinického programu se zúčastnilo celkem 41 subjektů fáze 1 nesplňoval kritéria pro druhou injekci]Leberova kongenitální amauróza, někteří mohli mít předchozí nebo další klinickou diagnózu, včetně
retinitis pigmentosa. U všech účastníků byly potvrzeny bialelické mutace genu RPE65 a zjištěn
dostatek životaschopných retinálních buněk oka, odhadnuto dle OCT

Studie fáze Studie 301 byla otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie. Zahrnuto bylo 31 subjektů, 13 mužů a
18 žen. Průměrný věk byl 15 let od 4 do 17 letkongenitální amauróza podmíněná mutací genu RPE65, která byla potvrzena genetickou analýzou na
certifikovaném pracovišti.

K subretinální aplikaci voretigenu neparvoveku bylo randomizováno 21 subjektů. Průměrná zraková
ostrost subjekt ukončil studii před léčbou. Do kontrolní 10 subjektů. Průměrná zraková ostrost prvního oka těchto subjektů před léčbou byla 1,29 chyba 0,21subjektů, které byly randomizovány do kontrolní skupiny, po jednom roce sledování přešlo
k subretinální aplikaci voretigenu neparvoveku. Do každého oka byla aplikována jedna subretinální
injekce 1,5 × 1011 vektorových genomů voretigenu neparvoveku v celkovém objemu 300 μl. Odstup
mezi injekčním podáním do očí každého subjektu byl 6-18 dnů.

Primární cílový parametr studie fáze 3 sledoval průměrnou změnu v oboustranném testu pohybu při
různých intenzitách osvětlení hodnoty do jednoho roku mezi intervenční a kontrolní skupinou. MLMT byl navržen tak, aby sledoval
změny ve funkčním vidění, zvláště pak schopnost subjektu správně a v přiměřeném tempu projít dráhu
při různých intenzitách osvětlení prostředí. Tato schopnost subjektu závisí na jeho zrakové ostrosti,
zorném poli a rozsahu nyktalopie sítnice v důsledku mutace genu RPE65. Ve studii fáze 3 bylo při MLMT použito sedm intenzit
osvětlení od 400 luxů do 1 luxu nocihodnota změny vyjadřuje zvládnutí testu MLMT při nižší intenzitě osvětlení, lux skóre 6 odráží
maximální možné zlepšení MLMT. Byly testovány také další tři sekundární cílové parametry: prahová
citlivost na světlo na celém zorném poli první léčené oko a zraková ostrost
Před začátkem léčby prošly subjekty testem pohybu při intenzitě osvětlení prostředí 4-400 luxů.

Tabulka 4 Změna hodnoty MLMT: po jednom roce v porovnání s výchozí hodnotou populace: n=21 intervence, n=10 kontrola
Změna hodnoty MLMT
Rozdíl
intervence-kontrola
p-hodnota
za použití obou očí 1,6
V léčené skupině došlo k významnému zlepšení jednostranné hodnoty MLMT, podobně jako
oboustranné hodnoty MLMT

Obrázek 2 ukazuje účinek léčivého přípravku během tříletého období ve skupině léčené voretigenem
neparvovekem i účinek v kontrolní skupině po přechodu k podání subretinální injekce voretigenu
neparvoveku. Významné zlepšení v oboustranných hodnotách MLMT bylo pozorováno ke dni 30 ve
skupině léčené voretigenem neparvovekem a bylo udrženo po zbývajících 3 roky sledování,
v porovnání s žádnou změnou v kontrolní skupině. Nicméně, po přechodu k podání subretinální
injekce voretigenu neparvoveku vykázaly subjekty z kontrolní skupiny podobnou odpověď jako
subjekty ve skupině léčené voretigenem neparvovekem.

Obrázek 2 Změna oboustranné hodnoty MLMT versus čas před/čas po expozici voretigen
neparvovekem






















Každý rámeček představuje středních 50 % distribuce změny hodnoty MLMT. Vertikální přerušované linky
představují dalších 25 % pod a nad rámečkem. Horizontální čára v každém rámečku ukazuje medián. Tečka
v každém rámečku ukazuje průměr. Nepřerušovaná linka spojuje průměrné změny hodnot MLMT během kontrol
v léčené skupině. Tečkovaná linka spojuje průměrné změny hodnot MLMT během kontrol v kontrolní skupině,
včetně pěti kontrol v prvním roce bez voretigenu neparvoveku. Kontrolní skupině byl voretigen neparvovek
podán po jednom roce pozorování.
BL D30, D90, D180: 30, 90 a 180 dní od začátku studie;
J1, J2, J3: jeden, dva a tři roky od začátku studie.
XBL; XD30; XD90; XD180: výchozí hodnota, 30, 90 a 180 dní od začátku studie pro kontrolní skupinu
s přechodem na léčbu;
XJ1; XJ2: jeden a dva roky od začátku studie pro kontrolní skupinu s přechodem na léčbu.

BL D30 D90 D180 J1 J2 J3
XBL XD30 XD90 XD180 XJ
XJ2
změna
oboustranné
hodnoty
MLMT

studijní kontrola

kontrolní skupina s přechodem na léčbu původní léčená skupina
Výsledky testování citlivosti na světlo na celém zorném poli v prvním roce studie [Log10
Tabulka 5 Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli

Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli – první léčené oko Intervence, n = Výchozí hodnota Rok 1 Změna
n 20 20 Průměr
Kontrola, n = n 9 9 Průměr Rozdíl -2,33 Intervence, n = Výchozí hodnota Rok 1 Změna
n 20 20 Průměr
Kontrola, n = n 9 9 Průměr Rozdíl -1,89 Rozdíl CI – interval spolehlivosti

Dosažené zlepšení citlivosti na světlo v celém zorném poli přetrvávalo i po třech letech po podání
voretigenu neparvoveku.

Jeden rok po podání voretigenu neparvoveku došlo v intervenční skupině ke zlepšení zrakové ostrosti
alespoň o 0,3 LogMAR u 11/20 Kontrolní skupina nevykázala žádné takové zlepšení zrakové ostrosti ani u prvního ani u druhého oka.