Ketoconazole hra

Souběžná léčba léčivými přípravky, které jsou během léčby ketokonazolem kontraindikovány, což může vést
k potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům:

o Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 z důvodu zvýšeného rizika toxicity kosterního svalstva včetně rhabdomyolýzy
o Eplerenon kvůli zvýšenému riziku hyperkalemie a hypotenze
o Látky, jejichž plasmatické koncentrace se mohou zvýšit a které mají potenciál prodloužení QT intervalu:
methadon, disopyramid, chinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sachinavir 1000/100 mg dvakrát denněo Dabigatran kvůli zvýšenému riziku krvácení
o Triazolam, perorálně podávaný midazolam a alprazolam kvůli potenciální prolongované nebo zvýšené
sedaci a respirační depresi
o Námelové alkaloidy účinků
o Lurasidon
o Quetiapin kvůli zvýšenému riziku toxicity
o Telithromycin a clarithromycin u pacientů se závažným postižením funkce ledvin kvůli zvýšenému riziku
hepatotoxicity a prodloužení QT intervalu
o Felodipin, nisoldipin kvůli zvýšenému riziku otoků a kongestivního srdečního selhání
o Kolchicin u pacientů s poruchou funkce ledvin kvůli zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků
o Irinotekan kvůli změně metabolismu tohoto léčivého přípravku
o Everolimus, sirolimus léčivých přípravků
o Vardenafil u mužů starších 75 let kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků
o Paritaprevir/ombitasvir o Fesoterodin a solifenacin u pacientů s poruchou funkce ledvin
o Tolvaptan užívaný v případě specifické poruchy, která se nazývá „syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu“

Výše uvedený přehled nezahrnuje všechny léky, které mohou vstupovat do interakcí s ketokonazolem a vést
k potenciálně život ohrožujícím reakcím.

Léčivé přípravky ovlivňující vstřebávání ketokonazolu

Léčivé přípravky ovlivňující žaludeční aciditu zhoršují vstřebávání ketokonazolu
Účinky jiných léčivých přípravků na metabolismus ketokonazolu

Ketokonazol je převážně metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4.
Léčivé přípravky indukující enzymy, jako je rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid, nevirapin, mitotan
a fenytoin, mohou významně snížit biologickou dostupnost ketokonazolu. Proto se užívání ketokonazolu a
silných enzymových induktorů nedoporučuje.
Silné inhibitory CYP3A4 fosamprenavir potencovaný ritonaviremtyto léčivé přípravky při podávání společně s ketokonazolem podávat opatrně a pacienty je třeba pečlivě
sledovat z hlediska známek a příznaků adrenální insuficience. Dávka ketokonazolu
má být odpovídajícím způsobem upravena.

Účinky ketokonazolu na metabolismus jiných léčivých přípravků

- Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4 a může proto inhibovat metabolismus léčivých přípravků, které
jsou metabolizovány tímto enzymem. To může vést ke zvýšení nebo prodloužení jejich účinku, včetně
nežádoucích účinků.
- Údaje in vitro naznačují, že ketokonazol je inhibitorem CYP1A2 a významně neinhibuje cytochromy CYP
2A6 a 2E1. V klinicky významných koncentracích nelze vyloučit inhibici CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 a 2Dzpůsobenou ketokonazolem.
- Ketokonazol může inhibovat transport léčivých přípravků pomocí P-gp, což může zvyšovat plasmatické
koncentrace těchto léčivých přípravků.
- Ketokonazol potlačuje BCRP ukazují, že nelze vyloučit riziko interakce se substráty BCRP na systémové úrovni u velmi vysokých dávek
ketokonazolu. Avšak ketokonazol může při klinicky významných koncentracích působit jako inhibitor
BCRP ve střevech. Vzhledem k rychlé absorpci ketokonazolu stačí podání substrátů BCRP odložit o hodiny po podání ketokonazolu.

Tabulka 1 Interakce a doporučení pro současné podání s jinými léčivými přípravky.

Tabulka níže uvádí interakce mezi ketokonazolem a jinými léčivými přípravky šipkou nahoru „↑“, snížení šipkou dolů „↓“, a vodorovná šipka „↔“ označuje, že nedochází k žádné změněNíže uvedené stupně interakce nejsou absolutní hodnoty a mohou záviset na podané dávce ketokonazolu, tj.
řada uváděných účinků je výsledkem dávky 200 mg ketokonazolu a v případě vyšší dávky nebo kratšího
intervalu mezi dávkami může být očekávána silnější interakce. Následující přehled není úplným přehledem
interakcí ketokonazolu s jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Analgetické opioidy
Methadon

Potenciál ↑ plasmatických koncentrací
methadonu
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku závažných kardiovaskulárních
příhod včetně prodloužení QT
intervalu a torsade de pointes, nebo
respirační deprese či deprese CNS
Buprenorfin podávaný
intravenózně nebo
sublinguálně
Buprenorfin:
AUC: ↑ 1,5krát
Cmax: ↑1,7krát
Pečlivé sledování.
Úprava dávky buprenorfinu podle
potřeby.
Alfentanil, fentanyl

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
alfentanilu a fentanylu
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu nežádoucích účinků
nutné snížení dávky alfentanilu a
fentanylu.
Oxykodon

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace oxykodonu

Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
oxykodonu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Antiarytmika
Disopyramid
Chinidin

Dronedaron


Potenciál ↑plasmatické koncentrace
disopyramidu a chinidinu

Opakované dávky 200 mg ketokonazolu
denně vedly k 17násobnému zvýšení
účinků dronedaronu
Kontraindikováno kvůli riziku
závažných kardiovaskulárních příhod
včetně prodloužení QT intervalu bod 4.3Digoxin

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
digoxinu
Doporučuje se pečlivé sledování
hladin digoxinu.
Antikoagulační
přípravky a
antiagregancia

Dabigatran Dabigatran
AUC: ↑ 2,6krát
Cmax: ↑2,5krát
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku krvácení Rivaroxaban

Rivaroxaban:
AUC: ↑ 2,6krát
Cmax: ↑1,7krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku krvácení.
Apixaban Apixaban
AUC: ↑ 2krát
Cmax: ↑ 1,6krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku krvácení.
Cilostazol

Cilostazol:
AUC: ↑ 2,2krát

Celková farmakologická aktivita
cilostazolu se při současném podání s
ketokonazolem zvyšuje o 35 %.
Pečlivé sledování
V kombinaci s ketokonazolem se
doporučuje dávka 50 mg cilostazolu
dvakrát denně.
Warfarin a jiná
kumarinová léčiva
Potenciál ↑plasmatické koncentrace
warfarinu
Pečlivé sledování
Doporučuje se sledovat INR
Edoxaban AUC: ↑ 1,8krát
Cmax: ↑ 1,8krát
Je třeba snížit dávku edoxabanu,
pokud je podáván souběžně,
prostudujte si souhrn údajů o
přípravku pro edoxaban.
Antikonvulziva
Karbamazepin
Fenytoin

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
karbamazepinu a fenytoinu

Předpokládá se potenciální ↓ plasmatické
koncentrace ketokonazolu.
Nedoporučuje se.
přípravků na metabolismus přípravku
Ketoconazole HRA”Antidiabetika
Repaglinid

Repaglinid:
AUC: ↑ 1,2krát
Cmax: ↑ 1,2krát
Pečlivé sledování.
Může být potřeba úprava dávky
repaglinidu.
Saxagliptin Saxagliptin:
AUC: ↑2,5krát
Cmax: ↑ 1,6krát
Souvisí se snížením odpovídajících
hodnot aktivního metabolitu
Pečlivé sledování.
Může být potřeba úprava dávky
saxagliptinu.

Tolbutamid Tolbutamid:
AUC: ↑ 1,7krát
Pečlivé sledování.
Může být potřeba úprava dávky
tolbutamidu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Antiinfektiva
Rifabutin
Rifampicin
Isoniazid
Potenciál ↑ plasmatické koncentrace
rifabutinu.
Předpokládá se potenciální ↓ plasmatické
koncentrace ketokonazolu.
Nedoporučuje se. jiných léčivých přípravků na
metabolismus přípravku Ketoconazole
HRA”Telithromycin
Clarithromycin


Telithromycin:
AUC: ↑ 2krát
Cmax: ↑ 1,5krát
Potenciál ↑plasmatické koncentrace
clarithromycinu

Nedoporučuje se.
Kontraindikováno u pacientů se
závažnou poruchou funkce ledvin
kvůli riziku prodloužení QT intervalu
a závažných nežádoucích účinků na
játra Isavukonazol AUC: ↑ 5krát
Cmax: ↑ 1,1krát
Nedoporučuje se z důvodu zvýšeného
rizika nežádoucích účinků
isavukonazolu, prostudujte si souhrn
údajů o přípravku pro isavukonazol.
Praziquantel

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace praziquantelu
Pečlivé sledování.
Úprava dávky praziquantelu
může být nutná.
Antimigrenózní léčiva
Námelové alkaloidy
jako je
dihydroergotamin,
ergometrin ergotamin,
methylergometrin
Potenciál ↑plasmatických koncentrací
námelových alkaloidů
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku ergotismu a dalších závažných
vazospastických nežádoucích účinků
Eletriptan

Eletriptan:
AUC: ↑ 5,9krát
Cmax: ↑ 2,7krát
Nedoporučuje se.

Antineoplastika
Irinotekan

Irinotekan:
AUC: ↑ 2,1krát
Kontraindikováno kvůli změně
metabolismu tohoto léčivého
přípravku Sunitinib
Dasatinib
Lapatinib
Nilotinib
Erlotinib
Dabrafenib
Kabozantinib

Sunitinib
AUC: ↑ 1,5krát
Cmax: ↑ 1,5krát
Lapatinib:
AUC: ↑ 3,6krát
Nilotinib:
AUC: ↑ 3krát
Erlotinib:
AUC: ↑ 1,9krát
Cmax: ↑1,7krát
Dasatinib
Bylo pozorováno↑plasmatické
koncentrace
dasatinibu
Dabrafenib
AUC: ↑ 1,7krát
Cmax: ↑ 1,3krát
Kabozantinib
AUC: ↑ 1,4krát
Cmax: ↔
Nedoporučuje se kvůli zesílení účinku
těchto léků a prodloužení QT
intervalu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Ibrutinib Ibrutinib:
AUC: ↑ 24krát
Cmax: ↑ 29krát
Nedoporučuje se, protože může
zvyšovat toxicitu spojenou
s ibrutinibem
Krizotinib Krizotinib
AUC: ↑ 3,2krát
Cmax: ↑ 1,4krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu a
závažným nežádoucím účinkům na
játra.

Monitorování prodloužení QT
intervalu, pokud je podáván souběžně.
Bortezomib
Busulfan
Docetaxel
Imatinib
Kabazitaxel
Bortezomib:
AUC: ↑ 1,4krát
Imatinib:
AUC: ↑ 1,4krát
Cmax: ↑ 1,3krát
Bylo pozorováno↑plasmatické
koncentrace
docetaxelu
Potenciál ↑plasmatické koncentrace
busulfanu
Kabazitaxel
AUC: ↑ 1,3krát
Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
každého z těchto přípravků.

Paklitaxel

Paklitaxel:
Nebyly pozorovány žádné změny
plasmatické koncentrace koncentrátu
paklitaxelu. Studie s nanočásticemi
vázanými na bílkoviny nebyly provedeny.
Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
paklitaxelu.

Vinkristin, vinblastin
Potenciál ↑plasmatických koncentrací
vinka-alkaloidů.
Pečlivé sledování, mohou způsobit
časnější nástup nebo zvýšenou
závažnost nežádoucích účinků.
Antipsychotika,
anxiolytika a hypnotika

Triazolam
Alprazolam
Midazolam perorálně
AUC: bylo pozorováno ↑
Cmax: bylo pozorováno ↑
Kontraindikováno kvůli riziku
prodloužení nebo zvýšení sedace a
respirační deprese Lurasidon

Lurasidon:
AUC: ↑ 9krát
Cmax: ↑ 6krát
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku nežádoucích účinků bod 4.3Pimozid

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
pimozidu.
Kontraindikováno kvůli riziku
závažných kardiovaskulárních příhod
včetně prodloužení QT intervalu bod 4.3Sertindol

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
sertindolu.
Kontraindikováno kvůli riziku
prodloužení QT intervalu bod 4.3Quetiapin

Quetiapin:
AUC: ↑ 6,2krát
Cmax: ↑ 3,4krát
Kontraindikováno, protože může
zvýšit toxicitu související
s quetiapinem Haloperidol Potenciál ↑plasmatické koncentrace
haloperidolu.

Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodlouření QT intervalu
a extrapyramidovým příznakům.
Může být nutné snížení dávky
haloperidolu.
Reboxetin

Reboxetin:
AUC: ↑ 1,5krát pro oba enanciomery
Nedoporučuje se kvůli úzkému
terapeutickému rozmezí reboxetinu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Midazolam i.v.

Midazolam:
AUC: ↑ 1,6krát

Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
intravenózně podávaného
midazolamu.
Buspiron

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
buspironu.
Pečlivé sledování.
Může být potřeba úprava dávky
buspironu.
Aripiprazol Aripiprazol
AUC: ↑ 1,6krát
Cmax: ↑ 1,4krát
Pečlivé sledování.
Dávkování aripiprazolu má být
sníženo asi na polovinu předepsané
dávky.
Risperidon

Potenciál ↑AUC risperidonu:

Pečlivé sledování. Může být nutná
úprava dávky risperidonu.
Antivirotika
Sachinavir
1000/100 mg BID
Sachinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Ketokonazol
AUC: ↑ 2,7krát
Cmax:↑ 1,5krát
Kontraindikováno kvůli riziku
prodloužení QT intervalu bod 4.3Paritaprevir/ombitasvir
Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,2krát
Cmax: ↑ 1,7krát

Ombitasvir:
AUC: ↑ 1,3krát
Cmax: ↔

Ketokonazol:
AUC: ↑ 2,1krát
Cmax: ↑ 1,1krát
t1/2: ↑ 4krát

Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku nežádoucích účinků bod 4.3Nevirapin

Ketokonazol:
AUC: ↓0,28krát
Cmax: ↓0,56krát
Nevirapin: plasmatické koncentrace:
↑1,15-1,28krát ve srovnání s historickými
kontrolními hodnotami

Nedoporučuje se.
Maravirok

Maravirok:
AUC: ↑ 5krát
Cmax: ↑ 3,4krát
Pečlivé sledování. Dávka maraviroku
má být snížena na 150 mg dvakrát
denně.
Indinavir

Indinavir AUC= 0,8krát
Cmin: ↑ 1,3krát
800 mg TIDPečlivé sledování. Je třeba zvážit
snížení dávky indinaviru na 600 mg
po 8 hodinách.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Ritonavir
Ketokonazol:
AUC: ↑3,4krát
Cmax: ↑ 1,6krát

Má být zváženo snížení dávky
ketokonazolu při souběžném podání s
ritonavirem dávkovaným jako
antiretrovirotikum nebo jako
přípravek k optimalizaci
farmakokinetiky. jiných léčivých přípravků na
metabolismus přípravku Ketoconazole
HRA”Beta blokátory
Nadolol

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace nadololu
Pečlivé sledování. Může být potřeba
úprava dávky nadololu.
Blokátory kalciového
kanálu

Felodipin
Nisoldipin

AUC: Bylo pozorováno↑
Cmax: Bylo pozorováno↑

Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku otoků a kongestivního
srdečního selhání Jiné dihydropyridiny
Verapamil
Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto
léčiv
Pečlivé sledování. Může být nutná
úprava dávky dihydropyridinů a
verapamilu.
Kardiovaskulární
léčiva, různá

Ranolazin

Ranolazin:
AUC: ↑ 3,0 až 3,9krát
Kontraindikováno kvůli potenciálu
závažných kardiovaskulárních příhod
včetně prodloužení QT intervalu bod 4.3Bosentan

Bosentan:
AUC: ↑ 2krát
Cmax: ↑ 2krát
Nedoporučuje se kvůli potenciálu
jaterní toxicity Aliskiren

Aliskiren:
AUC: ↑ 1,8krát

Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
aliskirenu.
Diuretika
Eplerenon

Eplerenon:
AUC: ↑ 5,5krát
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku hyperkalemie a hypotenze bod 4.3Gastrointestinální léky
Aprepitant

Aprepitant:
AUC: ↑ 5krát
Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
aprepitantu.
Domperidon

Domperidon:
AUC: ↑ 3krát
Cmax: ↑ 3krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu.
Naloxegol Naloxegol
AUC ↑ 12,9krát
Cmax ↑ 9,6krát
Nedoporučuje se
Imunosupresiva
Everolimus
Sirolimus
Everolimus:
AUC: ↑ 15,3krát
Cmax: ↑ 4,1krát
Sirolimus AUC: ↑ 10,9krát
Cmax: ↑ 4,4krát
Kontraindikováno kvůli velkému
zvýšení koncentrací těchto léčiv bod 4.3Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Temsirolimus


Takrolimus
Cyklosporin
Budesonid
Cyklesonid
Temsirolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Aktivní metabolit cyklesonidu:
AUC: ↑ 3,5krát

Ostatní léčiva
Bylo pozorováno↑plasmatické
koncentrace
těchto léků
Nedoporučuje se, pokud není nutné.
Může být nutné pečlivé sledování a
úprava dávek těchto léků.
Dexamethazon,
flutikason,
methylprednisolon
Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto
léčiv

Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
těchto léků.
Léky snižující hladinu
lipidů

Lovastatin, simvastatin,
atorvastatin*

Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto
léčiv

Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku toxicity kosterního svalstva
včetně rhabdomyolýzy Léky k léčbě
respiračních
onemocnění

Salmeterol Salmeterol
AUC: ↑ 15krát
Cmax: ↑ 1,4krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu.
Urologické léky
Fesoterodin
Tolterodin
Solifenacin

Aktivní metabolit fesoterodinu:
AUC: ↑ 2,3krát
Cmax: ↑ 2krát

Solifenacin:
AUC: ↑ 3krát

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace tolterodinu
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu.
Fesoterodin a solifenacin jsou
kontraindikovány u pacientů s
poruchou funkce ledvin Inhibitory
fosfodiesterázy
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Tadalafil:
AUC: ↑ 4krát
Cmax: ↑ 1,2krát

Vardenafil:
AUC: ↑ 10krát
Cmax: ↑ 4krát

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
sildenafilu
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku nežádoucích účinků.

Vardenafil je kontraindikován u mužů
nad 75 let věku Ostatní léky
Tolvaptan

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace tolvaptanu
Kontraindikováno kvůli zvyšování
plasmatických koncentrací bod 4.3Mizolastin
Halofantrin
Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto
léčiv
Kontraindikováno kvůli potenciálu
závažných kardiovaskulárních příhod
včetně prodloužení QT intervalu bod 4.3Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Kolchicin

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace kolchicinu

Nedoporučuje se kvůli potenciálnímu
zvýšení toxicity související s
kolchicinem.
Kontraindikováno u pacientů s
poruchou funkce ledvin Cinakalcet

Cinakalcet
AUC: ↑ 2krát
Cmax: ↑ 2krát
Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
cinakalcetu.
Ebastin

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace ebastinu
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu.

* Rosuvastatin není substrát CYP 3A4. Ketokonazol nezpůsobuje žádnou změnu farmakokinetiky rosuvastatinu, proto
není příliš pravděpodobné, že by souběžné podávání ketokonazolu a rosuvastatinu zvyšovalo riziko toxicity rosuvastatinu.
Ostatní statiny, které nejsou substráty CYP3A4
Jiné interakce

Při požívání alkoholu během léčby ketokonazolem byly hlášeny výjimečné případy reakcí podobných jako při
podání disulfiramu charakterizované zrudnutím, vyrážkou, periferními otoky, nauzeou a bolestí hlavy.
Všechny příznaky během několika hodin odezněly.

Souběžné podávání ketokonazolu a pasireotidu se nedoporučuje, protože tato kombinace může vést k
prodloužení QT intervalu u pacientů se známou poruchou srdečního rytmu.

Neexistují doklady o existenci interakcí mezi ketokonazolem a jinými inhibitory steroidogeneze metyrapon