Ftorafur

Tegafur je vysoce toxický lék s úzkým terapeutickým rozpětím. Pacienti musí být velmi pečlivě
sledováni, protože terapeutická odpověď bez současných projevů toxicity je nepravděpodobná.

I přes úzkostlivý výběr pacientů a pečlivou úpravu dávkování může dojít k závažné hematologické
toxicitě, gastrointestinálnímu krvácení a dokonce i k úmrtí. I když je závažná toxicita
pravděpodobnější u pacientů s vysokým rizikem, občas dochází k úmrtím, dokonce i u pacientů
v relativně dobré kondici.

Terapii je nutno neprodleně přerušit, pokud se objeví některá z dále uvedených známek toxicity.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD)
Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2). Pacienti s deficitem
DPD jsou proto vystavení zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např.
stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity.

K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo
po zvýšení dávky.

Úplný deficit DPD
Úplný deficit DPD je vzácný (0,01-0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni
vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem Ftorafur léčeni (viz bod
4.3).

Částečný deficit DPD
Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3-9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem
DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této
toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je potřeba považovat za parametr, který je
nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka
může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého
sledování pacienta následné dávky zvýšit.


Testování ke stanovení deficitu DPD
Před zahájením léčby přípravkem Ftorafur se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu,
ačkoli optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit příslušná
klinická doporučení.

Genotypová charakterizace deficitu DPD
Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD.

Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD
c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T
a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset
i další vzácné varianty.

Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace
uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně
způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD.

Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je
kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6-6,3 % a u c.1679T>G 0,07-0,1 %.

Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou
omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G,
c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického)
nebo asijského původu.

Fenotypová charakterizace deficitu DPD
K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD
uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou.

Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční
hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny
uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD
spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml
je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální
toxicity při léčbě fluorpyrimidiny.

Brivudin
Brivudin nesmí být podáván současně s tegafurem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy
končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby tegafurem musí být alespoň
4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce tegafuru (viz body
4.3 a 4.5).

V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni tegafurem, mají být provedena
účinná opatření ke snížení toxicity tegafuru. Doporučuje se okamžitý nástup do nemocnice. Všechna
opatření mají být zahájena k zabránění systémových infekcí a dehydratace.

Kombinovaná léčba
Toxicitu tegafuru zvýší jakákoli léčba, která dále zatíží pacienta, naruší výživu nebo tlumí funkci
kostní dřeně (viz bod 4.5).

Pomocné látky
Přípravek Ftorafur obsahuje barvivo Ponceau 4R (E 124), které může způsobit alergické reakce.