Evrysdi

Farmakokinetické SMA.

PK risdiplamu po podání ve formě perorálního roztoku byla přibližně lineární mezi 0,6 a 18 mg. PK
risdiplamu nejlépe popisoval populační PK model s absorpcí ve třech tranzitních kompartmentech,
dispozicí ve dvou kompartmentech a eliminací 1. řádu. PK byla významně ovlivněna tělesnou
hmotností a věkem.

Odhadovaná expozice měsíců při zařazeníprůměrná expozice u presymptomatických dětí RAINBOWFISH byla 2 100 ng.h/ml při dávce 0,15 mg/kg po 2 týdnech podávání jednou denně.
Odhadovaná expozice pro pacienty s SMA s pozdějším nástupem ve studii SUNFISH hmotností < 20 kg; 5 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kgOdhadovaná expozice 60 let při zařazenímaximální koncentrace 120 ng/ml ve studii SUNFISH část 2, 129 ng/ml ve studii JEWELFISH a odhadovaná maximální
koncentrace při dávce 0,15 mg/kg ve studii RAINBOWFISH je 114 ng/ml.

Absorpce

Risdiplam nalačno se rychle vstřebával s plazmatickou tmax v rozmezí od 1 do 4 hodin po perorálním
podání. Podle omezených údajů tukuranním jídle nebo po kojení.

Distribuce

Risdiplam je rovnoměrně distribuován do všech částí organismu včetně centrálního nervového
systému v CNS i v celém organismu. Koncentrace risdiplamu v plazmě a proteinu SMN v krvi jsou odrazem
distribuce risdiplamu a farmakodynamických účinků ve tkáních, jako je mozek a svaly.

Odhadované populační PK parametry byly 98 l pro zdánlivý objem distribuce v centrálním
kompartmentu, 93 l pro periferní objem a 0,68 l/h pro interkompartmentální clearance.

Risdiplam se váže převážně na sérový albumin, bez vazby na alfa-1 kyselý glykoprotein, s volnou
frakcí 11 %.

Biotransformace

Risdiplam je metabolizován primárně prostřednictvím FMO1 a FMO3 a také CYP 1A1, 2J2, 3Aa 3A7.

Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu 200 mg dvakrát denně s jednorázovou
perorální dávkou risdiplamu 6 mg nemělo klinicky významný účinek na PK parametry risdiplamu

Eliminace

Zdánlivá clearance poločas risdiplamu u pacientů s SMA byl přibližně 50 hodin.

Risdiplam není substrátem lidského proteinu mnohočetné lékové rezistence 1
Přibližně 53 % dávky nezměněného risdiplamunemetabolizovaný lék, který odpovídal 83 % cirkulujícího materiálu. Hlavním cirkulujícím
metabolitem byl farmakologicky neaktivní metabolit M1.

Farmakokinetika ve zvláštních populacích

Pediatrická populace
Kovariátami v populační PK analýze byly tělesná hmotnost a věk. Na základě takového modelu se
proto dávka upravuje podle věku hmotnosti hmotností. U pacientů do věku 20 dnů jsou dostupné omezené PK údaje, protože pouze jeden 16denní
novorozenec dostal v klinických studiích risdiplam v nižší dávce
Starší populace
Nebyly provedeny žádné studie přímo určené k hodnocení PK u pacientů s SMA nad 60 let. Subjekty
bez SMA až do 69 let byly zařazeny do klinických PK studií, podle kterých není u pacientů až do
69 let třeba žádná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin
Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení PK risdiplamu u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Vylučování nezměněného risdiplamu močí je méně významné
Porucha funkce jater
Lehká a středně těžká porucha funkce jater PK risdiplamu významně neovlivňovala. Průměrné poměry
pro Cmax a AUC po podání jednorázové perorální dávky 5 mg risdiplamu byly 0,95 a 0,80 u pacientů
s lehkou spárovanými kontrolními zdravými subjekty poruchou funkce jater nebyly hodnoceny.

Etnický původ
PK risdiplamu se u japonských subjektů a subjektů bílé rasy nelišila.