Evotaz

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti přípravku EVOTAZ je založený na dostupných údajích z klinických studií
provedených s atazanavirem, atazanavirem potencovaným buď kobicistatem nebo ritonavirem a na
postmarketingových údajích.

Jelikož EVOTAZ obsahuje atazanavir a kobicistat, mohou být předpokládány nežádoucí účinky
spojené s každou jednotlivou složkou přípravku.

Ve studii fáze III atazanavirem potencovaným kobicistatem spojeny se zvýšenými hladinami bilirubinu
Ve 2 kontrolovaných klinických studiích, kde pacienti dostávali pouze atazanavir denněnejčastěji uváděnými nežádoucími účinky nauzea, průjem a žloutenka. Ve většině případů byla
žloutenka hlášena během několika málo dnů až měsíců od zahájení léčby
Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir
v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle orgánových systémů a frekvence: velmi časté skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třída orgánového
sytému
Frekvence výskytu 
Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté zvýšená chuť k jídlu
Méně časté snížení tělesné hmotnosti, přibývání tělesné hmotnosti, anorexie
Psychiatrické poruchy
Časté insomnie, abnormální sny
Méně časté deprese, poruchy spánku, dezorientace, úzkost
Poruchy nervového systému
Časté bolest hlavy, závratě, somnolence, dysgeuzie
Méně časté periferní neuropatie, synkopa, amnézie
Poruchy oka
Velmi časté oční ikterus
Srdeční poruchy
Méně časté torsades de pointesa
Vzácné prodloužení QTca, edém, palpitace
Cévní poruchy
Méně časté hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté nauzea
Časté zvracení, průjem, dyspepsie, bolesti břicha, abdominální distenze, flatulence,
sucho v ústech
Méně časté pankreatitida, gastritida, aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté žloutenka
Časté hyperbilirubinemie
Méně časté hepatitida, cholelitiázaa, cholestázaa
Vzácné hepatosplenomegalie, cholecystitidaa
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté vyrážka
Méně časté pruritus, erythema multiformea,b, toxické kožní exantémya,b, léková vyrážka
s eozinofilií a systémovými projevy alopecie
Vzácné 6WHYHQV
$Y--RKQVRQ
$Yvazodilatace
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
0pQ
Vzácné myopatie
Třída orgánového
sytému
Frekvence výskytu 
Nežádoucí účinky
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté nefrolitiázaa, hematurie, proteinurie, polakisurie, intersticiální nefritida,
chronické onemocnění ledvina
Vzácné bolest ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně častéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
ČastéMéně častéodhadnuta ze statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů vystavených atazanaviru
b Pro bližší informace viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace a autoimunitní poruchy
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců po zahájení léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4
Vyrážka a s ní spojené syndromy
Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují
během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při užívání atazanaviru byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými projevy
Poruchy funkce ledvin
Bylo prokázáno, že kobicistat, který je složkou přípravku EVOTAZ snižuje odhadovanou clearance
kreatininu inhibicí tubulární sekrece kreatininu. Zvýšení kreatininu v séru výhradně v důsledku
inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřekračuje 0,4 mg/dl v porovnání s výchozím stavem.

Ve studii GS-US-216-0114 došlo ke snížení odhadované clearance kreatininu v časné fázi léčby
kobicistatem s následnou stabilizací. Průměrná změna 144 týdnech léčby −15,1 ± 16,5 ml/min ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem
podávaným spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a −8,0 ± 16,8 ml/min ve
skupině s atazanavirem potencovaným ritonavirem spolu s kombinací fixní dávky emtricitabinu
a tenofoviru DF.

Účinky na játra
Ve studii GS-US-216-0114 se po dobu 144 týdnů léčby často objevila hyperbilirubinemie kobicistatem podávaným současně s kombinací fixní dávky emtricitabinu a tenofoviru DF a u 97,4%
jedinců ve skupině s atanazavirem potencovaným ritonavirem podávaném současně s kombinací fixní
dávky emtricitabinu a tenofoviru DF. Avšak ve skupině s atazanavirem potencovaným kobicistatem se
vyskytlo u vyššího procenta pacientů zvýšení hladiny celkového bilirubinu na více než dvojnásobek
horní hranice normálních hodnot v porovnání se skupinou s atazanavirem potencovaným ritonavirem
souvisejících s bilirubinem byla nízká a podobná v obou skupinách kobicistatem a 4,0 % ve skupině s potencovaným ritonaviremhranice normálních hodnot alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy bylo zaznamenáno
u 12,8 % pacientů ve skupině s potencovaným kobicistatem a u 9,0 % pacientů ve skupině
s potencovaným ritonavirem.

Laboratorní abnormality
Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru
s jedním nebo více NRTI bylo zvýšení hladin celkového bilirubinu hlášených převážně jako zvýšení
hladiny nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu celkového bilirubinu 3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37 % počtu pacientů již léčených atazanavirem 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po
medián doby 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud
neléčených pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou
denně po střední dobu 96 týdnů, mělo 48 % pacientů hladinu celkového bilirubinu zvýšenou na
3.-4. stupeň
Jiné klinicky významné laboratorní abnormality léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení kreatinkinázy zvýšení alaninaminotransferázy/sérové glutamát-pyruvát-aminotransferázy nízkou hladinu neutrofilů aminotransferázy
U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST 3.-4. stupně
a zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3.- 4. stupně.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do <12 let
V klinických studiích u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 18 let byla průměrná doba
léčby atazanavirem 115 týdnů. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s tím,
který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický
atrioventrikulární blok I. stupně abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení hladiny celkového
bilirubinu
Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg
Bezpečnost atazanaviru podávaného s kobicistatem plus dvěma NRTI u virologicky suprimovaných pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 12 do < 18 let po
dobu 48 týdnů v otevřené klinické studii atazanaviru a kobicistatu podobný jako u dospělých.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
U pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C byla pravděpodobnost zvýšení
výchozích hodnot jaterních aminotransferáz oproti výchozím hodnotám vyšší než u pacientů bez
chronické virové hepatitidy. Žádné rozdíly ve frekvenci zvýšení hladin bilirubinu mezi těmito pacienty
a pacienty bez virové hepatitidy nebyly pozorovány. Frekvence výskytu léčbou vyvolané hepatitidy
nebo zvýšení hladin aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byly mezi režimy s atazanavirem
a komparátorem srovnatelné
Pacienti s koinfekcí virem chronické hepatitidy B či hepatitidy C
Ve studii GS-US-216-0114 bylo 3,6% subjektů pozitivních na povrchový antigen viru hepatitidy B a
5,3 % subjektů bylo séropozitivních na virus hepatitidy C. Pacienti s významnými abnormalitami testu
jaterních funkcí měli obecně vzato abnormální výchozí hodnotu aminotransferáz ALTléčbu hepatotoxickými léčivými přípravky abusus alkoholu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.