Cabometyx

Kabozantinib v monoterapii
Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky u populace s RCC bolest břicha, průjem, nauzea, hypertenze, embolie, hyponatremie, plicní embolie, zvracení,
dehydratace, únava, astenie, snížení chuti k jídlu, hluboká žilní trombóza, závrať, hypomagnezemie a
syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů zahrnovaly průjem, únavu, nauzeu, snížení chuti k jídlu, PPES, hypertenzi, snížení tělesné hmotnosti,
zvracení, dysgeusii, zácpu a zvýšenou hladinu AST. Hypertenze byla pozorována častěji u pacientů
s dosud neléčeným RCC
Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky u populace s HCC encefalopatie, astenie, únava, PPES, průjem, hyponatremie, zvracení, bolest břicha a trombocytopenie.


Nejčastější nežádoucí účinky jakéhokoli stupně s HCC zahrnovaly průjem, snížení chuti k jídlu, PPES, únavu, nauzeu, hypertenzi a zvracení.

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky v populaci DTC výpotek, pneumonie, plicní embolie, hypertenze, anemie, hluboká žilní trombóza, hypokalcemie,
osteonekróza čelisti, bolest, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, zvracení a porucha funkce
ledvin.

Nejčastější nežádoucí účinky jakéhokoli stupně DTC zahrnovaly průjem, PPES, hypertenzi, únavu, sníženou chuť k jídlu, nauzeu, zvýšení
alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy a hypokalcemii.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky zjištěné ve sdruženém souborů údajů pro pacienty léčené kabozantinibem
v monoterapii pro RCC, HCC a DTC uvedeny v tabulce 2. Nežádoucí účinky jsou zařazeny podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA a frekvence výskytu. Frekvence jsou založeny na všech stupních a jsou definovány
následovně: velmi časté podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky kabozantinibem v monoterapii a po uvedení na trh
Infekce a infestace
Časté Absces, pneumonie
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté anémie, trombocytopenie
Časté neutropenie, lymfopenie
Endokrinní poruchy
Velmi časté Hypotyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté snížená chuť k jídlu, hypomagnezemie, hypokalemie, hypalbuminemie
Časté dehydratace, hypofosfatemie, hyponatremie, hypokalcemie, hyperkalemie,
hyperbilirubinemie, hyperglykémie, hypoglykémie
Poruchy nervového systému
Velmi časté dysgeuzie, bolest hlavy, závrať
Časté periferní neuropatiea
Méně časté konvulze, cévní mozková příhoda, syndrom posteriorní reverzibilní
encefalopatie
Poruchy ucha a labyrintu
Časté Tinitus
Srdeční poruchy
Méně časté akutní infarkt myokardu
Cévní poruchy
Velmi časté hypertenze, hemoragieb*
Časté žilní trombóza
Není známo hypertenzní krize, arteriální trombóza, arteriální embolie
Není známo aneurysmata a arteriální disekce
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté dysfonie, dyspnoe, kašel
Časté plicní embolie
Méně časté pneumotorax
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem*, nauzea, zvracení, stomatitida, zácpa, bolest břicha, dyspepsie

Časté gastrointestinální perforace*, pankreatitida, píštěl*, gastroezofageální refluxní
nemoc, hemoroidy, bolest v ústech, sucho v ústech, dysfagie
Méně časté glosodynie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté jaterní encefalopatie*
Méně časté cholestatická hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté syndrom palmoplantární erytrodysestezie, vyrážka,
Časté pruritus, alopecie, suchá kůže, akneiformní dermatitida, změna barvy vlasů,
hyperkeratóza, erytém
Není známo kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté bolest v končetinách
Časté svalové spasmy, artralgie
Méně časté osteonekróza čelisti
Poruchy ledvin a močových cest
Časté proteinurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, zánět sliznic, astenie, periferní edém
Vyšetřeníd
Velmi časté snížení tělesné hmotnosti, zvýšená hladina ALT, zvýšení AST
Časté zvýšená hladina ALP, zvýšená hladina GMT, zvýšená hladina kreatininu
v krvi, zvýšená hladina amylázy, zvýšená hladina lipázy, zvýšené hodnoty
cholesterolu v krvi, zvýšení triglyceridů
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté komplikace hojení rane
* Další charakterizace viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků
a Včetně polyneuropatie, periferní neuropatie je zejména senzorická
b Včetně epistaxe jako nejčastěji hlášeného nežádoucího účinku
c Všechny žilní trombózy včetně hluboké žilní trombózy
d Na základě hlášených nežádoucích účinků
e Porucha hojení, komplikace v místě incize a dehiscence rány

Kabozantinib v kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC
Shrnutí bezpečnostního profilu
Pokud se kabozantinib podává v kombinaci s nivolumabem, seznamte se před zahájením léčby s SmPC
nivolumabu. Pro další informace o bezpečnostním profilu monoterapie nivolumabem se seznamte
s SmPC nivolumabu.

V souboru dat z podávání kabozantinibu v dávce 40 mg jednou denně v kombinaci s nivolumabem
v dávce 240 mg každé 2 týdny u RCC nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky pneumonie, hyponatremie, pyrexie, adrenální insuficience, zvracení, dehydratace.

Nejčastějšími nežádoucími účinky erytrodysestezie, stomatitida, muskuloskeletální bolest, hypertenze, vyrážka, hypotyreóza, snížená chuť
k jídlu, nauzea, bolest břicha. Většina nežádoucích účinků byla lehká až středně těžká
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Nežádoucí účinky zjištěné v klinické studii s kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem jsou uvedeny
v tabulce 3 podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence výskytu. Frekvence jsou
založeny na všech stupních a jsou definovány následovně: velmi časté méně časté četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí podle klesající závažnosti.



Tabulka 3: Nežádoucí účinky kabozantinibu v kombinaci s nivolumabem
Infekce a infestace
Velmi časté infekce horních cest dýchacích
Časté pneumonie
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté eozinofilie
Poruchy imunitního systému
Časté hypersensitivita Méně časté hypersensitivita související s infuzí
Endokrinní poruchy
Velmi časté hypotyreóza, hypertyreóza
Časté adrenální insuficience
Méně časté hypofyzitida, thyroiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté snížená chuť k jídlu
Časté dehydratace
Poruchy nervového systému
Velmi časté dysgeuzie, závrať, bolest hlavy
Časté periferní neuropatie
Méně časté autoimunitní encefalitida, syndrom Guillainův-Barrého, myastenický syndrom
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Poruchy oka
Časté suché oko, rozmazané vidění
Méně časté uveitida
Srdeční poruchy
Časté fibrilace síní, tachykardie
Méně časté myokarditida
Cévní poruchy
Velmi časté hypertenze
Časté trombózaa
Méně časté arteriální embolie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté dysfonie, dyspnoe, kašel
Časté pneumonitida, plicní embolie, epistaxe, pleurální výpotek
Méně časté pneumotorax
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, zácpa, stomatitida, bolest břicha, dyspepsie
Časté kolitida, gastritida, bolest v ústech, sucho v ústech, hemoroidy
Méně časté pankreatitida, perforace tenkého střevab, glosodynie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté hepatitida
Není známo syndrom mizejících žlučovodůc
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté syndrom palmoplantární erytrodysestezie, vyrážkad, pruritus
Časté alopecie, suchá kůže, erytém, změna barvy vlasů
Méně časté psoriáza, kopřivka
Není známo kožní vaskulitida
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté muskuloskeletální boleste, artralgie, svalové spasmy
Časté artritida
Méně časté myopatie, osteonekróza čelisti, píštěl
Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté proteinurie
Časté selhání ledvin, akutní poruchy funkce ledvin
Méně časté nefritida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, horečka, otok
Časté bolest, bolest na hrudi
Vyšetřeníf
Velmi časté zvýšená hladina ALT, zvýšení AST, hypofosfatemie, hypokalcemie,
hypomagnezemie, hyponatremie, hyperglykémie, lymfopenie, zvýšení alkalické
fosfatázy, zvýšená hladina lipázy, zvýšená hladina amylázy, trombocytopenie,
zvýšená hladina kreatininu, anémie, leukopenie, hyperkalemie, neutropenie,
hyperkalcemie, hypoglykémie, hypokalemie, zvýšení celkového bilirubinu,
hypermagnezemie, hypernatremie, snížení tělesné hmotnosti,
Časté zvýšené hodnoty cholesterolu v krvi, hypertriglyceridémie
Četnosti nežádoucích účinků uvedené v tabulce 3 nelze zcela připsat samotnému kabozantinibu, ale může se na
nich podílet i základní onemocnění nebo nivolumab používaný v kombinaci.
a Trombóza je souhrnný pojem, který zahrnuje trombózu portálních žil, trombózu plicních žil, trombózu
plic, trombózu aorty, trombózu tepen, hlubokou žilní trombózu, trombózu pánevních žil, trombózu duté
žíly, žilní trombózu, trombózu žil končetin.
b Byly hlášeny fatální případy
c Při předcházející nebo souběžné expozici inhibitoru kontrolních bodů imunitní reakce
d Vyrážka je souhrnný pojem, který zahrnuje dermatitidu, akneiformní dermatitidu, bulózní dermatitidu,
exfoliativní vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulózní vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní
vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku a lékovou erupci.
e Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální
bolest na hrudi, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, bolest krku, bolest končetin, bolest páteře
f Četnosti laboratorních termínů odrážejí podíl pacientů, u kterých došlo v laboratorních měřeních ke
zhoršení oproti výchozím hodnotám, s výjimkou snížení tělesné hmotnosti, zvýšené hodnoty cholesterolu
v krvi a hypertriglyceridemie.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Údaje o následujících nežádoucích účincích jsou získány od pacientů léčených perorálně přípravkem
CABOMETYX 60 mg jednou denně v monoterapii v rámci pivotních studií ověřujících léčbu
karcinomu ledvin předcházející systémové léčbě a u DTC u pacientů refrakterních nebo nezpůsobilých k léčbě
radioaktivním jódem nebo u pacientů, kteří dostávali CABOMETYX 40 mg denně perorálně v kombinaci s nivolumabem
v první linii u pokročilého RCC
Gastrointestinální Ve studii ověřující léčbu RCC po předcházející terapii cílené na VEGF perforace u 0,9 % stupně. Medián doby do nástupu byl 10,0 týdnů.
Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC pacientů léčených kabozantinibem. Jednalo se o příhody 4. a 5. stupně.
Ve studii ověřující léčbu HCC kabozantinibem Ve studii DTC z pacientů léčených kabozantinibem a objevila se po 14 týdnech léčby.

V kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC u 1,3 % byla stupně 5 V klinickém programu podávání kabozantinibu došlo k fatálním perforacím.

Jaterní encefalopatie Ve studii ověřující léčbu HCC encefalopatie, hyperamonemická encefalopatie5,9 týdne.
Ve studiích ověřujících léčbu RCC DTC
Průjem Ve studii ověřující léčbu RCC po předcházející terapii cílené na VEGF s RCC léčených kabozantinibem doby do nástupu byl 4,9 týdne.
Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC léčených kabozantinibem Ve studii ověřující léčbu HCC kabozantinibem byl 4,1 týdne. Průjem vedl k úpravám dávky u 84/467 Ve studii ověřující léčbu DTC kabozantinibem podávání u 24/170 V kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC u 64,7 % doby do nástupu všech příhod byl 12,9 týdne. K opoždění podání dávky nebo ke snížení dávky došlo
u 26,3 %
Píštěle Ve studii ověřující léčbu RCC po předcházející terapii cílené na VEGF u 1,2 % léčených kabozantinibem. Jedna z příhod byla 3. stupně, ostatní pak 2. stupně. Medián doby do nástupu
byl 30,3 týdne.
Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC Ve studii ověřující léčbu HCC Medián doby do nástupu byl 14 týdnů.
Ve studii ověřující léčbu DTC píštělV kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC u 0,9 % V klinickém programu podávání kabozantinibu se vyskytly fatální píštěle.

Hemoragie Ve studii ověřující léčbu RCC po předcházející terapii cílené na VEGF krvácení byl 20,9 týdne.
Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC ≥ 3Ve studii ověřující léčbu HCC u pacientů léčených kabozantinibem V kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC stupně ≥ 3 u 1,9 % Ve studii ověřující léčbu DTC u pacientů léčených kabozantinibem
V klinickém programu podávání kabozantinibu došlo k fatálnímu krvácení.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Ve studiích METEOR, CABOSUN, CA2099ER nebo CELESTIAL nebyl hlášen žádný případ PRES,
PRES byl hlášen u jednoho pacienta ve studii ověřující léčbu DTC v jiných klinických studiích
Zvýšené jaterní enzymy při léčbě kabozantinibem v kombinaci s nivolumabem u RCC
V klinické studii byl u dříve neléčených pacientů s RCC pozorován při léčbě kabozantinibem
v kombinaci s nivolumabem vyšší výskyt zvýšení hladiny ALT stupně 3 a 4 u 3,6 % a zvýšení AST u 3,3 %do nástupu příhod 10,1 týdne nebo AST stupně ≥ 2 došlo k poklesu na stupeň 0-1, medián doby do vyřešení příhod byl 2,29 týdne
Mezi 45 pacienty se zvýšením hladiny ALT nebo zvýšením AST stupně ≥ 2, kteří byli následně znovu
léčeni buď kabozantinibem oběma uvedenými přípravky v kombinaci zvýšení AST stupně ≥ 2, a to u 4 pacientů užívajících kabozantinib, 3 pacientů užívajících nivolumab a
u 8 pacientů užívajících přípravek kabozantinib i nivolumab v kombinaci.

Hypotyreóza
Ve studii ověřující léčbu RCC po předchozí cílené VEGF terapii 21 % Ve studii ověřující léčbu dosud neléčeného RCC pacientů s RCC léčených kabozantinibem.
Ve studii ověřující léčbu HCC pacientů a příhody stupně 3 činily 0,4 % Ve studii ověřující léčbu DTC stupně 1-2, žádný nevyžadoval úpravu léčby.
V kombinaci s nivolumabem v první linii u pokročilého RCC 35,6 %
Pediatrická populace
Ve studii ADVL1211, studii s omezenou eskalací dávky kabozantinibu u pediatrických a dospívajících
pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory včetně nádorů CNS, došlo k následujícím
příhodám: zvýšení aspartátaminotransferázy alaninaminotransferázy snížení počtu neutrofilů pozorovány s vyšší frekvencí u všech subjektů ve všech dávkovacích skupinách zahrnutých v populaci
ke sledování bezpečnosti se týká jakéhokoli stupně, i stupně 3/4 těchto nežádoucích účinků. Hlášené nežádoucí účinky jsou
kvalitativně v souladu se známým bezpečnostním profilem kabozantinibu u dospělé populace. Malý
počet subjektů však vylučuje konečné hodnocení trendů a frekvencí a další srovnání se známým
bezpečnostním profilem kabozantinibu.

Ve studii ADVL1622 kabozantinibu u dětí a mladých dospělých s následujícími skupinami solidních
tumorů: Ewingův sarkom, rhabdomyosarkom, non-rabdomyosarkomy měkkých tkání osteosarkom, Wilmsův tumor a další vzácné solidní tumory profil u dětí a mladých dospělých léčených kabozantinibem ve všech skupinách srovnatelný
s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělých léčených kabozantinibem.

U dětí s otevřenými růstovými ploténkami bylo při léčbě kabozantinibem pozorováno rozšíření fýzy.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.