Torvacard 80

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních
transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistence protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.) je třeba se, pokud možno, vyvarovat. V případech, kdy souběžnému podání není
možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno
pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S
ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s
rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj.
OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz tabulka 1).
Účinek inhibice transportních proteinů na expozici atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-
li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování kvůli
účinnosti léčby (viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové
Použití samotných fibrátů je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu = 0,74) při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu (asi o 25 %). Hypolipidemický
účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku
samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem. Při předepisování atorvastatinu s
kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem vedlo souběžné užívání atorvastatinu v
dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času
(o 1,7 sekundy), který se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno
pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých
intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo
vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo
změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.

Lékové interakce
Tabulka 1: Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávané léčivé
přípravky a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg 1× denně/
Pibrentasvir 120 mg 1× denně, dnů
10 mg 1× denně po
dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání
s přípravky obsahujícími
glekaprevir nebo pibrentasvir
je kontraindikováno (viz bod
4.3).
Tipranavir 500 mg 2× denně/
Ritonavir 200 mg 2× denně, dnů (14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg po hodinách, 10 dnů
20 mg, jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1× denně po
dobu 28 dnů
8,Lopinavir 400 mg 2× denně/
Ritonavir 100 mg 2× denně, dnů
20 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je
doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při
dávkách atorvastatinu
překračujících 20 mg je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2×
denně, 9 dnů
80 mg 1× denně po
dobu 8 dnů
4,5
Sachinavir 400 mg 2× denně/
Ritonavir (300 mg 2× denně od
5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg
2× denně 8. den), 4. – 18. den,
30 min po podání atorvastatinu
40 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je
doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při
dávkách atorvastatinu
překračujících 40 mg je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2× denně/
Ritonavir 100 mg 2× denně, dnů
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
3,4
Itrakonazol 200 mg 1× denně, dny
40 mg, jednorázová
dávka
3,3
Fosamprenavir 700 mg 2×
denně/ Ritonavir 100 mg 2×
denně, 14 dnů
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
2,5
Fosamprenavir 1 400 mg 2×
denně, 14 dnů
10 mg 1× denně po
dobu 4 dnů
2,3
Elbasvir 50 mg 1× denně/
Grazoprevir 200 mg 1× denně,
13 dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku mg.
Letermovir 480 mg 1× denně,
10 dnů
20 mg, jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.
Nelfinavir 1 250 mg 2× denně,
14 dnů
10 mg 1× denně po
dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1×
denně*
40 mg, jednorázová
dávka
1,37



Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy současně
s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1× denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Erytromycin 500 mg 4× denně,
dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší
maximální dávka a klinické
sledování pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg, jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4× denně, týdny
10 mg 1× denně po
dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2× denně, týdnů
40 mg 1×denně po
dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml 4× denně, dnů
10 mg 1× denně po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1× denně, dnů
10 mg po dobu 3 dnů 0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1× denně, dnů (souběžné podání)


40 mg, jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je souběžné
podání atorvastatinu s
rifampicinem doporučeno, s
klinickým sledováním. Rifampicin 600 mg 1× denně, dnů (oddělené dávky)
40 mg, jednorázová
dávka
0,20
Gemfibrozil 600 mg 2× denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1× denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3× denně, dnů
40mg, jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při
souběžném podávání s
boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství
grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5× a
AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy (atorvastatin a metabolity) 1,3×.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/ Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg 1× denně
po dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1× denně, dnů
1,15 Pacienti užívající digoxin musí
být klinicky sledováni.
40 mg 1× denně
po dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1×
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1× denně
po dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg,
jednorázová dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg jednotlivá
dávka
Tipranavir 500 mg 2× denně
/ritonavir 200 mg 2× denně, dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1× denně
po dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2×
denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1× denně
po dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2×
denně /ritonavir 100 mg 2×
denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo
nezjistitelný účinek na clearance fenazonu.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.