Spiriva

a) Všeobecný úvod

Tiotropium-bromid je achirální kvartérní amoniová sloučenina špatně rozpustná ve vodě. Podává se ve
formě prášku k inhalaci. Při inhalačním podání se obecně většina podané dávky ukládá
v gastrointestinálním traktu a v menší míře v cílovém orgánu - plicích. Četné níže uvedené
farmakokinetické údaje byly zjištěny při podávání dávek vyšších, než jsou doporučené léčebné dávky.


b) Všeobecné vlastnosti léčivé látky po podání léčivého přípravku

Absorpce: Absolutní biologická dostupnost 19,5 % po inhalaci prášku u mladých zdravých
dobrovolníků ukazuje, že podíl, který se dostává do plic, má vysokou biologickou dostupnost. Perorální
roztoky tiotropia mají absolutní biologickou dostupnost 2–3 %.
Maximální plazmatické koncentrace tiotropia byly zaznamenány 5-7 minut po inhalaci.
Za rovnovážného stavu byly vrcholové plazmatické hladiny tiotropia u pacientů s CHOPN 12,9 pg/ml a
rychle klesaly multikompartmentovým způsobem. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu činily
1,71 pg/ml.
Systémová expozice tiotropia po inhalaci inhalátorem HandiHaler byla podobná expozici tiotropia
inhalováného pomocí inhalátoru Respimat.

Distribuce: Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je
32 l/kg. Lokální koncentrace v plicích nejsou známy, ale způsob podávání vede k podstatně vyšším
koncentracím v plicích. Studie u potkanů ukázaly, že tiotropium-bromid neproniká ve významném
množství přes hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace: Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí ze 74 % nezměněné
sloučeniny po intravenózním podání mladým zdravým dobrovolníkům. Ester tiotropium-bromidu je
neenzymaticky štěpen na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které
na muskarinové receptory nepůsobí.
Studie in vitro s jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že jistá část léku ( 20 % dávky po
intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na cytochromu P 450 (CYP) a následnou
konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.
In vitro studie s jaterními mikrozomy ukazují, že tuto enzymatickou cestu lze inhibovat inhibitory CYP
2D6 (a 3A4), chinidinem, ketokonazolem a gestodenem. CYP 2D6 a 3A4 jsou tedy zapojeny do
metabolické cesty, která odpovídá za vylučování menšího podílu dávky. Tiotropium-bromid dokonce i
v koncentracích překračujících terapeutické koncentrace neinhibuje CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 a 3A jaterních mikrozomů lidí.

Eliminace: Efektivní poločas tiotropia nastává u pacientů s CHOPN mezi 27-45 hodinami. Celková
clearance po intravenózním podání u mladých zdravých dobrovolníků byla 880 ml/min. Intravenózně
podané tiotropium je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). Po inhalačním podání prášku
pacienty s CHOPN v rovnovážném stavu činí vylučování močí 7 % (1,3 μg) nezměněné účinné látky po
24 hodinách, zbytek představuje zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Renální
clearance tiotropia překračuje clearance kreatininu, což svědčí o jeho sekreci do moči. Při dlouhodobém
inhalačním podávání jednou denně u pacientů s CHOPN bylo dosaženo farmakokinetického
rovnovážného stavu do 7. dne bez jeho další kumulace.

Linearita/nelinearita: Tiotropium vykazuje v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku
nezávislou na lékové formě.

c) Vlastnosti léku při podávání zvláštním skupinám pacientů

Starší pacienti: Jak lze očekávat u všech přednostně renálně vylučovaných léků, je pokročilý věk
spojený s poklesem renální clearance tiotropia (z 365 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let, na
271 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku  65 let). Pokročilý věk nevedl k odpovídajícímu zvýšení
AUC0-6,ss nebo hodnot Cmax,ss.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Při inhalačním podávání tiotropia jednou denně u pacientů s CHOPN
v rovnovážném stavu měla lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu CLCR 50-80 ml/min) za
následek lehké zvýšení hodnoty AUC0-6,ss (o 1,8 – 30 % vyšší) a podobně byla ovlivněna i hodnota
Cmax,ss ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CLCR > 80 ml/min).
U pacientů s CHOPN se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
 50 ml/min) vedlo intravenózní podání tiotropia ke zdvojnásobení jeho celkové expozice (82% nárůst
AUC0-4h a 52% nárůst Cmax) ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, což bylo potvrzeno
plazmatickými koncentracemi po inhalaci prášku.


Pacienti s poruchou funkce jater: Nepředpokládá se, že by porucha funkce jater měla nějaký významný
vliv na farmakokinetiku tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálním vylučováním (74 %
u mladých zdravých dobrovolníků) a prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky
neaktivní metabolity.

Japonští pacienti s CHOPN: Ve zkřížené srovnávací studii byla průměrná vrcholová plazmatická
koncentrace tiotropia v rovnovážném stavu 10 minut po podání dávky inhalačně o 20 % až 70 % vyšší
u japonských pacientů s CHOPN, v porovnání s bělošskou populací. Nebyl však zaznamenán žádný
signál vyšší mortality nebo kardiálního rizika u japonských pacientů ve srovnání s bělošskou populací.
Pro další etnika nebo rasy jsou k dispozici jen nedostačující farmakokinetické údaje.

Pediatrická populace: Viz bod 4.2.

d) Farmakokinetický(é)/ Farmakodynamický(é) vztah(y)

Neexistuje žádná přímá souvislost mezi farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi.