Repaglinide krka

U velkého množství léčivých přípravků je znám vliv na metabolismus repaglinidu. Proto má lékař vzít
vúvahu možné interakce:
Údaje in vitro ukazují, že repaglinid je metabolizován převážně CYP2C8, ale také CYP3A4. Klinické
údaje získané u zdravých dobrovolníků podporují roli CYP2C8 jako nejdůležitějšího enzymu
účastnícího se metabolismu repaglinidu a méně důležitou roli CYP3A4. Avšak relativní podíl
CYP3A4 může být větší, je-li CYP2C8 inhibován. Proto užitím léčivých látek, které ovlivňují tyto
enzymycytochromu P-450, a to buď cestou inhibice,nebo indukce, mohou být metabolismus a tím i
clearance repaglinidu změněny. Speciální pozornosti je třeba, jestliže jsou s repaglinidem podávány
inhibitory jak CYP2C8,takCYP3A4 současně.
Na základě in vitro údajů se zdá, že repaglinid je substrátem pro aktivní vychytávání játry aniontový transportní protein OATP1B1potenciál zvyšovat koncentraci repaglinidu v plazmě, jak bylo ukázáno pro cyklosporin Látky, které mohou zvyšovat a/nebo prodlužovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Gemfibrozil, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporin,deferasirox,
klopidogrel,jiná antidiabetika, inhibitory monoaminooxidázyACE inhibitory, salicyláty, NSAID, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.
Současné užívání gemfibrozilu dávka 0,25mg2,4násobnému zvýšení Cmax. Biologický poločas se prodloužil z 1,3 hod.na 3,7 hod., což vdůsledku
může zvýšit a prodloužit účinek repaglinidu snižující hladinu glukózy v krvi. Plazmatická
koncentrace repaglinidu po 7 hodinách se účinkem gemfibrozilu zvýšila 28,6násobně. Konkomitantní
léčba repaglinidem a gemfibrozilem je kontraindikována Současné podání trimetoprimu farmakodynamického účinku byl pozorován u dávek repaglinidu nižších než terapeutických. Protože
bezpečnostní profil této kombinace není znám pro dávky vyšší než 0,25mg repaglinidu a 320mg
trimetoprimu, nemá být konkomitantní léčba používána. Pakliže je konkomitantní léčba nutná, musí
být pečlivě sledována hladina glukózy v krvi a musíbýtprováděn důkladný klinický monitoring bod 4.4Rifampicin, silný induktor CYP3A4, avšak rovněž CYP2C8, způsobuje jednak indukci jednak
inhibici metabolismu repaglinidu. 7 dní léčby samotným rifampicinem současným podáváním repaglinidu snížení AUC dávce rifampicinu, bylo pozorováno 80procentní snížení AUC repaglinidu Konkomitantní léčba rifampicinem a repaglinidem může proto vyvolat potřebu úpravy dávky
repaglinidu, která mábýt založena na pečlivém monitorování koncentrací glukózyv krvijak při
iniciační léčbě rifampicinem při vysazení léčby rifampicinem rifampicinem, kdy se již induktivní účinek rifampicinu neprojevuje. Není možné vyloučit, že ostatní
induktory jako např. fenytoin, karbamazepin fenobarbital, třezalka tečkovaná mohou mít podobný
vliv.
U zdravých jedinců byl sledován efekt ketokonazolu, jako modelu silných a kompetitivních inhibitorů
CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Současné podání 200mg ketokonazolu zvýšilo AUC a
Cmaxrepaglinidu 1,2násobně při profilech koncentrací glukózy v krvi změněných o méně než 8 %,
pokud byly oba přípravky podávány současně podání 100mg itrakonazolu, inhibitoru CYP3A4, ve studii u zdravých dobrovolníků vedlo k
1,4násobnému zvýšení AUC. U zdravých dobrovolníků nebyl pozorován významný vliv na hladinu
krevního cukru.V interakční studii se zdravými dobrovolníky se při současném podávání repaglinidu
a 250mg klarithromycinu1,4násobně a Cmax1,7násobně a zvýšil se průměrný přírůstek AUC sérového inzulinu 1,5násobně a
maximální koncentrace 1,6násobně. Přesný mechanismus interakce však není znám.
Ve studii se zdravýmidobrovolníky zvýšilo současné podávání repaglinidu 0,25mgrespektive 1,8násobně. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla prokazována s dávkami repaglinidu
vyššími než 0,25mg, repaglinid nesmíbýt současně s cyklosporinem podáván. Pokud je podání této
kombinace nevyhnutelné, je nutné pečlivé klinické sledování i monitoring glukózy v krvi 4.4Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky vedlosoučasné podávání deferasiroxu, středního
inhibitoru CYP2C8 a CYP3A4 dávka 0,5mgsnížení hodnot glukózy v krvi. Vzhledem ktomu, že interakce nebyla stanovena při dávkách vyšších
než 0,5mg repaglinidu, je zapotřebí vyhnout se současnému podávání deferasiroxu a repaglinidu.
Pokud je kombinovaná léčba nutná, musí být prováděno pečlivé klinické monitorování i monitorování
hladiny glukózy vkrvi Ve studii interakcí se zdravými dobrovolníky, zkoumající souběžné podávání klopidogreluCYP2C8repaglinidu vkrvi.
Beta-blokátory mohou zakrývat příznaky hypoglykemie.
Současné podávání cimetidinu, nifedipinu, estrogenu nebo simvastatinu spolu s repaglinidem, coby
CYP3A4 substrátů, nemění významně farmakokinetické parametry repaglinidu.
Při podávání zdravým dobrovolníkům bylo zjištěno, že repaglinid nemá klinicky významný vliv na
farmakokinetiku digoxinu, theofylinu nebo warfarinu v ustáleném stavu. Proto není třeba upravovat
dávkování těchto látek při jejich současném užívání s repaglinidem.
Látky, které mohou snižovat hypoglykemizující účinek repaglinidu:
Perorální kontraceptiva, rifampicin, barbituráty, karbamazepin, thiazidy, kortikosteroidy, danazol,
thyreoidální hormony a beta-sympatomimetika.
Pokud jsou výše uvedené léky podávány nebo naopak vysazeny z léčby pacienta užívajícího
repaglinid, je třeba sledovat pacienta obzvlášť pečlivě kvůli změnám hladiny krevního cukru.
Je-li repaglinid užíván spolu s jinými léčivými přípravky, které se vylučují převážně žlučí, je třeba
vzít vúvahu možné interakce.
Pediatrická populace
U dětí a adolescentů nebyly provedeny žádné studie interakcí.