Oxykodon/naloxon sandoz

Oxykodon-hydrochlorid
Absorpce
Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost dosahující až 87 %.

Distribuce
Po absorpci se oxykodon distribuuje do celého těla. Přibližně 45 % je vázáno na plazmatické proteiny.
Oxykodon prochází placentou a může být detekován v mateřském mléce.

Biotransformace
Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé
glukuronidové konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému
cytochromu P450. Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění
farmakodynamiky oxykodonu. Příspěvek metabolitů k celkovému farmakodynamickému účinku není
významný.

Eliminace
Oxykodon a jeho metabolity se vylučují močí a stolicí.



Naloxon-hydrochlorid
Absorpce
Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost dosahující <3 %.

Distribuce
Naloxon prochází placentou. Zda naloxon také přechází do mateřského mléka, není známo.

Biotransformace a eliminace
Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Délka účinku závisí na dávce
a cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Metabolizuje se v
játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6β-naloxol a jeho
glukuronid.

Kombinace oxykodon-hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid (přípravek Oxykodon/Naloxon Sandoz)
Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky
Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu z kombinace oxykodon-hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid
jsou ekvivalentní vlastnostem oxykodon-hydrochloridu v tabletách s prodlouženým uvolňováním
podávaných společně s naloxon-hydrochloridem v tabletách s prodlouženým uvolňováním.

Všechny síly přípravku Oxykodon/Naloxon Sandoz jsou zaměnitelné.

Po perorálním podání kombinace oxykodon-hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid v maximální dávce
zdravým subjektům jsou koncentrace naloxonu v plazmě tak nízké, že není možné provést
farmakokinetickou analýzu. K provedení farmakokinetické analýzy se jako náhradní marker používá
naloxon-3-glukuronid, protože jeho koncentrace v plazmě jsou pro změření dostatečně vysoké.

Obecně byla po vysoce tučné snídani biologická dostupnost a maximální koncentrace oxykodonu v
plazmě (Cmax) v porovnání s podáním nalačno v průměru o 16, respektive 30 % vyšší. Toto zjištění
bylo vyhodnoceno jako klinicky irelevantní, a proto je možné užívat tablety s prodlouženým
uvolňováním přípravku Oxykodon/Naloxon Sandoz s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).

In vitro studie metabolismu ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí zahrnujících oxykodon-
hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid není pravděpodobný.

Starší pacienti
Oxykodon
U starších pacientů se ve srovnání s mladšími dobrovolníky hodnota AUCƮ oxykodonu zvýšila
průměrně na 118 % (90% interval spolehlivosti: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodonu se zvýšila
průměrně na 114 % (90% interval spolehlivosti: 102, 127). Hodnota Cmin oxykodonu se zvýšila
průměrně na 128 % (90% interval spolehlivosti: 107, 152).

Naloxon
U starších pacientů se ve srovnání s mladšími dobrovolníky hodnota AUCƮ naloxonu zvýšila
průměrně na 182 % (90% interval spolehlivosti: 123, 270). Hodnota Cmax naloxonu se zvýšila
průměrně na 173 % (90% interval spolehlivosti: 107, 280). Hodnota Cmin naloxonu se zvýšila
průměrně na 317 % (90% interval spolehlivosti: 142, 708).





Naloxon-3-glukuronid
U starších pacientů se hodnota AUCƮ naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími
dobrovolníky průměrně na 128 % (90% interval spolehlivosti: 113, 147). Hodnota Cmax naloxon-glukuronidu se zvýšila průměrně na 127 % (90% interval spolehlivosti: 112, 144). Hodnota Cmin
naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 125 % (90% interval spolehlivosti: 105, 148).

Pacienti s poruchou funkce jater
Oxykodon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky hodnota AUCINF oxykodonu v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 143 % (90%
interval spolehlivosti: 111, 184), 319 % (90% interval spolehlivosti: 248, 411) a 310 % (90% interval
spolehlivosti: 241, 398). Hodnota Cmax oxykodonu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u
pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšila v uvedeném pořadí průměrně
na 120 % (90% interval spolehlivosti: 99, 144), 201 % (90% interval spolehlivosti: 166, 242) a 191 %
(90% interval spolehlivosti: 158, 231). Hodnota t1/2Z oxykodonu se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšila v uvedeném
pořadí průměrně na 108 % (90% interval spolehlivosti: 70, 146), 176 % (90% interval spolehlivosti:
138, 215) a 183 % (90% interval spolehlivosti: 145, 221).

Naloxon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky hodnota AUCt naloxonu zvýšila v uvedeném pořadí průměrně na 411 % (90% interval
spolehlivosti: 152, 1 112), 11 518 % (90% interval spolehlivosti: 4 259, 31 149) a 10 666 % (90%
interval spolehlivosti: 3 944, 28 847). Hodnota Cmax naloxonu se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater v uvedeném pořadí
zvýšila průměrně na 193 % (90% interval spolehlivosti: 115, 324), 5 292 % (90% interval
spolehlivosti: 3 148, 8 896) a 5 252 % (90% interval spolehlivosti: 3 124, 8 830). Vzhledem k
nedostatečnému množství dat nebylo t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu vypočítáno. Srovnání
biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky hodnota AUCINF naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 157 % (90% interval
spolehlivosti: 89, 279), 128 % (90% interval spolehlivosti: 72, 227) a 125 % (90% interval
spolehlivosti: 71, 222). Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky
v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 141 % (90% interval spolehlivosti: 100, 197) a 118 % (90%
interval spolehlivosti: 84, 166) u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater a u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater se snížila na 98 % (90% interval spolehlivosti: 70, 137). Hodnota t1/2Z
naloxon-3-glukuronidu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u pacientů s lehkou poruchou funkce
jater zvýšila průměrně na 117 % (90% interval spolehlivosti: 72, 161) a u pacientů se středně těžkou a
těžkou poruchou funkce jater se v uvedeném pořadí snížila na 77 % (90% interval spolehlivosti: 32,
121) a 94 % (90% interval spolehlivosti: 49, 139).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Oxykodon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky hodnota AUCINF oxykodonu v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 153 % (90%
interval spolehlivosti: 130, 182), 166 % (90% interval spolehlivosti: 140, 196) a 224 % (90% interval
spolehlivosti: 190, 266). Hodnota Cmax oxykodonu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky u
pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v uvedeném pořadí zvýšila průměrně


na 110 % (90% interval spolehlivosti: 94, 129), 135 % (90% interval spolehlivosti: 115, 159) a 167 %
(90% interval spolehlivosti: 142, 196). Hodnota t1/2Z oxykodonu se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v uvedeném pořadí
zvýšila průměrně na 149 %, 123 % a 142 %.

Naloxon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky hodnota AUCt naloxonu zvýšila v uvedeném pořadí průměrně na 2 850 % (90% interval
spolehlivosti: 369, 22 042), 3 910 % (90% interval spolehlivosti: 506, 30 243) a 7 612 % (90%
interval spolehlivosti: 984, 58 871). Hodnota Cmax naloxonu se ve srovnání se zdravými dobrovolníky
u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšila v uvedeném pořadí
průměrně na 1 076 % (90% C.l.: 154, 7 502), 858 % (90% interval spolehlivosti: 123, 5 981) a 675 % (90% interval spolehlivosti: 240, 11 676). Vzhledem k nedostatečnému množství dat nebylo
t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu vypočítáno. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž
založeno na hodnotách AUCt. Poměry mohly být ovlivněny nemožností plně charakterizovat
plazmatické profily naloxonu u zdravých jedinců.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky hodnota AUCINF naloxon-3-glukuronidu v uvedeném pořadí zvýšila průměrně na 220 %
(90% interval spolehlivosti: 148, 327), 370 % (90% interval spolehlivosti: 249, 550) a 525 % (90%
interval spolehlivosti: 354, 781). Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se ve srovnání se zdravými
dobrovolníky u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin v uvedeném pořadí
zvýšila průměrně na 148 % (90% interval spolehlivosti: 110, 197), 202 % (90% interval spolehlivosti:
151, 271) a 239 % (90% interval spolehlivosti: 179, 320). U hodnoty t1/2Z naloxon-3-glukuronidu
nedošlo v průměru mezi pacienty s poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci k žádné významné
změně.

Abusus
Aby bylo zachováno prodloužené uvolňování, nesmí se přípravek Oxykodon/Naloxon Sandoz tablety
s prodlouženým uvolňováním lámat, drtit ani žvýkat, protože to vede k rychlému uvolnění léčivých
látek.
Nicméně tablety mohou být děleny na stejné dávky.

Kromě toho se naloxon při intranasálním podání vylučuje pomaleji. Obě tyto vlastnosti znamenají, že
zneužití přípravku Oxykodon/Naloxon Sandoz nebude mít zamýšlený účinek. U potkanů závislých na
oxykodon-hydrochloridu vedlo intravenózní podání kombinace oxykodon-hydrochlorid/naloxon-
hydrochlorid v poměru 2:1 k abstinenčním příznakům.