Opdualag

Farmakokinetika u pacientů s různými nádorovými onemocněními, kteří dostávali relatlimab v dávkách od
20 do 800 mg jednou za 2 týdny a od 160 do 1440 mg jednou za 4 týdny buď v monoterapii, nebo
v kombinaci s nivolumabem v dávkách 80 nebo 240 mg jednou za 2 týdny, nebo 480 mg jednou za
týdny.

Koncentrace relatlimabu v ustáleném stavu bylo v režimu dávkování jednou za 4 týdny dosaženo do
16 týdnů a systémová akumulace byla 1,9násobná. Průměrná koncentrace dávce se zvyšovala úměrně dávce při dávkách ≥ 160 mg jednou za 4 týdny.

Tabulka 4: Geometrický průměr stavu po dávce s fixní kombinací 480 mg nivolumabu a 160 mg relatlimabu
jednou za 4 týdny
CmaxRelatlimab 62,2 Nivolumab 187
Na základě populační FK analýzy se předpokládalo, že po infuzi FDC nivolumabu a relatlimabu
v délce 30 min a 60 min dojde k podobné
Ve studii CA224047 byl geometrický průměr Cmin nivolumabu v ustáleném stavu v rameni
s nivolumabem v kombinaci s relatlimabem podobný jako v rameni s nivolumabem, při poměru
geometrických průměrů 0,931 Pravděpodobnost celkového přežití
 

Distribuce
Hodnota geometrického průměru 6,65 l
Biotransformace
Nivolumab a relatlimab jsou terapeutické mAb IgG4, u kterých se očekává, že budou lysozomy nebo
endocytózou zprostředkovanou receptory katabolizovány na malé peptidy, aminokyseliny
a jednoduché sacharidy.

Eliminace
Clearance nivolumabu je o 21,1 % nižší stavu než po první dávce
Clearance relatlimabu je o 9,7 % nižší stavu než po první dávce podávaných jednou za 4 týdny je geometrický průměr 26,2 dne
Zvláštní populace
Populační FK analýza ukázala, že následující faktory neměly žádný klinicky významný vliv na
clearance nivolumabu a relatlimabu: věk rasa byla významnou kovariátou u FK nivolumabu a relatlimabu, avšak na základě analýzy odpovědi na
expozici zde není žádný klinicky relevantní vliv.

Pediatrická populace
Omezené údaje naznačují, že clearance a distribuční objem nivolumabu byly u dospívajících subjektů
se solidními nádory o 36 %, resp. o 16 % nižší než u referenčních dospělých pacientů. Není známo,
zda totéž platí pro pacienty s melanomem a zda clearance a distribuční objem relatlimabu jsou také
nižší u dospívajících než u dospělých. Na základě populačních FK simulací se však očekává, že
expozice nivolumabu a relatlimabu u dospívajících s tělesnou hmotností alespoň 30 kg povede při
stejné doporučené dávce k podobné bezpečnosti a účinnosti jako u dospělých se stejnou tělesnou
hmotností.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na clearance nivolumabu a relatlimabu byl hodnocen v populační FK
analýze u pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty
s normálními funkcemi ledvin. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v clearance
nivolumabu ani relatlimabu mezi pacienty s poruchou funkce ledvin a pacienty s normální funkcí
ledvin.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na clearance nivolumabu a relatlimabu byl hodnocen v populační FK
analýze u pacientů s lehkou poruchou funkce jater normální hodnoty [ULN] a AST vyšší než ULN, nebo celkový bilirubin vyšší než 1 až 1,5násobek
ULN a jakákoli hodnota ASTnež 1,5 až 3násobek ULN a jakákoli hodnota ASTNebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v clearance nivolumabu ani relatlimabu mezi
pacienty s poruchou funkce jater a pacienty s normální funkcí jater.

Imunogenita
Zjištěná nízká incidence protilátek proti nivolumabu vzniklých při léčbě a protilátek proti relatlimabu
vzniklých při léčbě neměla žádný vliv na FK nivolumabu a relatlimabu.