Ofev

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EXMechanismus účinku
Nintedanib je malomolekulární inhibitor tyrozinkináz včetně receptorů destičkového růstového faktoru
nintedanib inhibuje Lck Nintedanib se kompetitivně váže na adenozintrifosfátovou blokuje intracelulární signální kaskády, unichž se prokázalo, že se podílejí na patogenezi remodelace
fibrotické tkáně uintersticiálních plicních onemocnění.
Farmakodynamické účinky
Ve studiích invitroshumánními buňkami bylo prokázáno, že nintedanib inhibuje procesy, unichž se
předpokládá, že se podílejí na iniciaci patogeneze fibrózy, uvolňování profibrotických mediátorů
zmonocytoidních buněk periferní krve apolarizaci makrofágů na alternativně aktivované makrofágy.
Bylo rovněž prokázáno, že nintedanib inhibuje základní procesy orgánové fibrózy, proliferaci
amigraci fibroblastů ajejich transformaci na aktivní fenotyp myofibroblastů asekreci extracelulární
matrix. Ve studiích se zvířaty vycházejících zřady různých modelů IPF, SSc/SSc-ILD, revmatoidní
artritidy spřidruženým intersticiálním plicním onemocněním ILDúčinky na plíce, kůži, srdce, ledviny ajátra. Kromě toho vykazoval nintedanib vaskulární aktivitu.
Redukoval apoptózu buněk endotelu zkožních kapilár azmírňoval remodelaci plicních cév snížením
proliferace buněk hladkého svalstva cév, tloušťky stěny plicních cév aprocentuálního podílu
okludovaných plicních cév.
Klinická účinnost a bezpečnost
Idiopatická plicní fibróza Klinická účinnost nintedanibubyla hodnocena upacientů sIPF ve dvou randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fázeIII se stejným uspořádáním nebo svýchozí difúzní kapacitou pro oxid uhelnatý hemoglobinupřípravkem Ofev 150mg nebo placebem dvakrát denně po dobu 52týdnů.
Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity capacity, FVCvýchozímu celkovému skóre hodnocená v52.týdnu pomocí dotazníku Saint George's Respiratory
Questionnaire Roční míra poklesu FVC
Roční míra poklesu FVC vesrovnání spacienty, kteří dostávali placebo. Výsledný léčebný účinek byl vobou studiích
konzistentní. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulkaTabulka3: Roční míra poklesu FVC údaje –léčená skupina
INPULSIS-1INPULSIS-INPULSIS-aINPULSIS-souhrnné výsledky
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
Počet pacientů,
jejichž data
byla použita
kanalýzeMíra1poklesu FVC
během
52týdnů
−239,Rozdíl1125,393,7109,95%CI172,142,144,Hodnota p<0,00010,0002<0,1Odhad na základě modelu regrese náhodných koeficientů.
CI: interval spolehlivosti
Vanalýze citlivosti, která předpokládá, že upacientů schybějícími údaji v52. týdnu je pokles FVC po
posledním měření, jehož výsledek je znám, stejný jako uvšech pacientů na placebu, byl upravený
rozdíl v roční míře poklesu FVC mezi nintedanibem a placebem 113,9ml/rok vestudii INPULSIS-1 a83,3ml/rok Vývoj změny oproti výchozí hodnotě včase uobou léčebných skupin ve studii INPULSIS-aINPULSIS-2 studie INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnně
b.i.d.=dvakrát denně
Analýza dat pacientů reagujících na léčbu Vobou studiích INPULSIS byl podíl pacientů reagujících na léčbu z pohledu FVC, kteří jsou
definováni jako pacienti smaximálním absolutním poklesem FVC do výše 5% n.h. signalizující zvýšené riziko mortality uIPFsplacebem. Podobné výsledky byly zjištěny vanalýzách svyužitím konzervativní prahové hodnoty
10%. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulkaTabulka4: Podíl pacientů reagujících na léčbu v52.týdnu léčby ve studiích INPULSIS-1 aINPULSIS-2 asouhrnné
údaje-léčená skupina
INPULSIS-1INPULSIS-INPULSIS-1 a
INPULSIS-souhrnné výsledky
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
Počet pacientů,
jejichž data
byla použita
kanalýze5% práh
Počet pacientů
sodpovědí na
léčbu
pomocí FVC1Poměr šancí 1,851,791,95%CIěÚoÍN É-M
tÁa3Í.Nn
EÚ1tÚLS1š .Á
JRoDT
É2Ú1.ÚaÍ.Ú
tÚAÚaš ř691Poměr šancí 1,911,291,95%CInebo10%, v závislosti na prahu a shodnocením FVC v52týdnech.
2Na základě logistické regrese.
Doba do progrese Vobou studiích INPULSIS bylo riziko progrese statisticky významně nižší upacientů léčených
nintedanibem než upacientů na placebu. Vsouhrnné analýze bylo HR0,60, což představuje 40%
snížení rizika progrese u pacientů léčených nintedanibem vporovnání spacienty na placebu.
Tabulka5: Počet pacientů, unichž během 52týdnů došlo kabsolutnímu poklesu FVC v %
n.h. o≥10% nebo úmrtí a doba do progrese ve studii INPULSIS-1,
INPULSIS-2a souhrnné údaje -léčená skupina
INPULSIS-1INPULSIS-INPULSIS-1 a
INPULSIS-souhrnné výsledky
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
Počet osob vrizikuPacienti
spříhodami, n2Na základě log-rank testu.
3Na základě Coxova regresního modelu.
Změna celkového skóre SGRQ oproti výchozímu v52.týdnu
Vsouhrnné analýze studií INPULSIS byla výchozí skóre SGRQ vhodnotě 39,51 ve skupině
snintedanibema39,58 ve skupině splacebem.Odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ
mezi výchozím stavem a52.týdnem menší u skupiny snintedanibem účinek nintedanibu na kvalitu života související se zdravím měřenou celkovým skóre SGRQ mírný a
naznačuje, že se kvalita života zhoršuje méně než u placeba.
Doba do první akutní exacerbace IPF
Vsouhrnné analýze studií INPULSIS bylo upacientů, kteří dostávali nintedanib, zjištěno číselně nižší
riziko první akutní exacerbace než upacientů, kteří dostávali placebo. Výsledky jednotlivých studií a
souhrnné výsledky viz tabulkaTabulka6: Počet pacientů sakutními exacerbacemi IPF během 52týdnů a analýza doby do
první exacerbace na základě příhod hlášených zkoušejícími ve studii
INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje –léčená skupina
INPULSIS-1INPULSIS-INPULSIS-1 a
INPULSIS-souhrnné výsledky
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
Počet osob vriziku Pacienti spříhodami,
n2Na základě log-rank testu.
3Na základě Coxova regresního modelu.
Vpředem specifikované analýze citlivosti byl počet pacientů, unichž vprůběhu 52týdnů došlo
minimálně k1 potvrzené exacerbaci, nižší uskupiny snintedanibem splacebem pro příhody potvrzené exacerbace byl zjištěn poměr rizik Analýza přežívání
Předem specifikovanou souhrnnou analýzou údajů opřežívání ve studiích INPULSIS se zjistilo, že
celková mortalita v průběhu 52týdnů byla nižší uskupiny snintedanibem uskupiny splacebem léčby a úmrtí vsouvislosti s respiračnímselhánímprospěch nintedanibu.
Tabulka7:Mortalita ze všech příčin během 52týdnů ve studiích INPULSIS-aINPULSIS-2 a souhrnné údaje –léčená skupina
INPULSIS-1INPULSIS-INPULSIS-1 a
INPULSIS-souhrnné výsledky
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
PlaceboOfev
150mg
dvakrát
denně
Počet osob vriziku Pacienti s příhodami,
n2Na základě log-rank testu.
3Na základě Coxova regresního modelu.
Dlouhodobá léčba přípravkem Ofev upacientů sIPF Do otevřeného pokračování klinického hodnocení přípravku Ofevbylo zařazeno 734pacientů sIPF.
Pacienti, kteří dokončili 52týdenní léčebné období vklinickém hodnocení INPULSIS, absolvovali
léčbu přípravkem Ofevvotevřeném pokračovacím klinickém hodnocení INPULSIS-ON. Medián doby
expozice upacientů léčených přípravkem Ofev byl vobou klinických hodnoceních, INPULSIS
aINPULSIS-ON, 44,7měsíce zahrnovaly roční míru poklesu FVC po dobu 192týdnů, která byla uvšech léčených
pacientů -135,1vklinických hodnoceních fázeIII INPULSIS upřípravku Ofevvklinickém hodnocení INPULSIS-ON odpovídal profilu nežádoucích účinků
vklinických hodnoceních fázeIII INPULSIS.
Pacienti s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí INSTAGE bylo multicentrické multinárodní prospektivní randomizované advojitě zaslepené klinické
hodnocení sparalelními skupinami u pacientů sIPF sezávažnou poruchou plicních funkcí ≤35% n.h.Výsledek primárního cílového parametru ukázal ve 12.týdnu na základě upravené průměrné změny
oproti výchozímu stavu snížení celkového skóre St Georges Respiratory Questionnaire o-0,77jednotek. Post hoc porovnáním bylo prokázáno, že poklesFVC utěchto pacientů byl shodný
spoklesem FVC upacientů sméně závažným onemocněním léčených přípravkem Ofev vklinických
hodnoceních fázeIII INPULSIS.
Profil bezpečnosti asnášenlivosti přípravku Ofev u pacientů sIPF sezávažnou poruchou plicních
funkcí byl shodný sprofilem zjištěným v klinických hodnoceních fázeIII INPULSIS.
Další data zklinického hodnocení fázeIV INJOURNEY spřípravkem Ofev podávaným vdávce
150mg dvakrát denně aspřidáním pirfenidonu
Souběžná léčba nintedanibem apirfenidonem byla zkoumána vexplorativním, otevřeném,
randomizovaném klinickém hodnocení nintedanibu podávaného vdávce 150mg dvakrát denně
spřidáním pirfenidonu podávaným vdávce 150mg dvakrát denně vmonoterapii u105randomizovaných pacientů po dobu
12týdnů. Primárním cílovým parametrem byl procentuální podíl pacientů sgastrointestinálními
nežádoucími účinky od výchozího stavu do týdne12. Gastrointestinální nežádoucí účinky byly časté
aodpovídaly stanovenému bezpečnostnímu profilu obou přípravků. Nejčastějšími nežádoucími účinky
hlášenými upacientů léčených pirfenidonem přidaným knintedanibu oproti nintedanibu vmonoterapii
byl průjem, nauzea azvracení.
Průměrné léčených nintedanibem spřidáním pirfenidonu léčených nintedanibem vmonoterapii Jiná chronická fibrotizující intersticiální plicní onemocnění Klinická účinnost přípravku Ofev byla zkoumána upacientů sjinými chronickými fibrotizujícími ILD
sprogresivním fenotypem ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném
klinickém hodnocení fázeIII diagnózou chronického fibrotizujícího ILD byli zařazeni, pokud vyšetření HRCT prokázalo relevantní
rozsah fibrózy na HRCT, či zhoršením příznaků azhoršením výsledků na HRCT, vše během 24měsíců před
screeningemaž méně než 80% n.h. Pacienti museli mít progresi onemocnění navzdory léčbě považované vrámci
klinické praxe za přiměřenou relevantnímu ILD pacienta.
Kpodávání buď přípravku Ofev 150mg dvakrát denněnebo odpovídajícího placeba po dobu alespoň
52týdnů bylo randomizováno celkem 663pacientů, ato vpoměru 1:
1. Medián expozice přípravku

Ofev po celou dobu trvání klinického hodnocení byl 17,4měsíce aprůměrná expozice přípravku Ofev
po celou dobu trvání klinického hodnocení byla 15,6měsíce. Randomizace byla stratifikována na
základě fibrotického nálezu zvyšetření HRCT hodnoceného centrálními hodnotiteli. Randomizováno
bylo 412pacientů sobrazem obvyklé intersticiální pneumonie na HRCT fibrotickými změnami na HRCT. Vtomto klinickém hodnocení bylykanalýze definovány
2koprimární populace: všichni pacienti pneumonie na HRCT„doplňkovou“ populaci.
Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity 52týdnů. Hlavními sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna celkového skóre
dotazníku King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire 52.týdne, doba do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí během 52týdnů adoba do úmrtí během
52týdnů.
Pacienti měli průměrný hodnotu FVC 69,0% n.h. vklinickém hodnocení byly hypersenzitivní pneumonitida idiopatická nespecifická intersticiální pneumonie pneumonie Klinické hodnocení INBUILD nebylo navrženo ani síla testu vněm použitého nebyla nastavena
ktomu, aby se prokázal přínos nintedanibu vpodskupinách se specifickými diagnózami. Konzistentní
účinky byly prokázány vpodskupinách sdiagnózou ILD. Zkušenosti snintedanibem uvelmi vzácných
progresivních fibrotizujících ILD jsou omezené.
Roční míra poklesu FVC
Roční míra poklesu FVC spacienty, kteří dostávali placebo, významně snížila, ato o107,0ml relativní účinnosti léčby 57,0%.
Tabulka8:Roční míra poklesu FVC PlaceboOfev
150mg dvakrát denně
Počet analyzovaných pacientůMíra152týdnů-187,8 Rozdíl1107,95% CIHRCT, fixního spojitého účinku časuavýchozí hodnoty FVC [ml] azahrnuje interakce léčba-čas avýchozí
stav--čas.
Podobné výsledky byly pozoroványukoprimární populace pacientů sobrazem obvyklé intersticiální
pneumonie na HRCT fibrotickými změnamina HRCT Obrázek2:Roční míra poklesu FVC graf)
b.i.d.=dvakrát denně
Výsledky působení přípravku Ofevna snížení roční míry poklesu FVC byly potvrzeny všemi předem
specifikovanými analýzami senzitivity akonzistentní výsledky byly pozorovány vpodskupinách
předem specifikovaných khodnocení účinnosti podle pohlaví, věkové skupiny, rasy, vstupní hodnoty
FVC Na obrázku3 je znázorněn vývoj změny FVC vléčebných skupinách od výchozího stavu včase.
Obrázek3:Průměrná b.i.d.=dvakrát denně
Příznivé účinky přípravku Ofev byly navíc pozorovány vrámci upravené průměrné absolutní změny
FVC v52.týdnu oproti výchozí hodnotě byla nižší ve skupině snintedanibem splacebem 4,40; nominální p<0,0001Analýza dat pacientů reagujících na léčbu Podíl pacientů reagujících na léčbu stanovený podle změny FVC, definovaný jako pacienti
srelativním poklesem FVC ve skupině splacebem. Podobné výsledky byly zjištěny vanalýzách používajících 10% práh
Tabulka9:Podíl pacientů reagujících na léčbu stanovený podle změny FVC v52. týdnu
vklinickém hodnocení INBUILD
PlaceboOfev
150mg dvakrát denně
Počet analyzovaných pacientů5% práh
Počet pacientů reagujících na
léčbu Poměr podílů
pravděpodobnosti²2,95% CIPočet pacientů reagujících na
léčbu Poměr podílů
pravděpodobnosti²1,95% CIn.h, vzávislosti na prahu, ashodnocením FVC v52.týdnu považováni za nereagující na léčbu2Na základě modelu logistické regrese svýchozí FVC v % n.h. jako kontinuální kovariátou análezem na HRCT
jako binární kovariátou
Doba do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí
Vprůběhu celého klinického hodnocení byl podíl pacientů salespoň jednou příhodou první akutní
exacerbaceILD nebo súmrtím 13,9% ve skupině spřípravkem Ofev a19,6% ve skupině splacebem.
Hodnota HR byla 0,67 první akutní exacerbaceILD nebo úmrtí upacientů léčených přípravkem Ofev vporovnání splacebem
Obrázek4:Kaplan–Meierovakřivka pro dobu do první akutní exacerbace ILD nebo do
úmrtí vcelém průběhu klinického hodnocení
b.i.d.=dvakrát denně
Analýza přežití
Riziko úmrtí bylo nižší ve skupině spřípravkem Ofevvporovnání se skupinou splacebem. Hodnota
HR byla 0,78 upacientů, jimž byl podáván přípravek Ofev, vporovnání splacebem.
Doba do progrese Vklinickém hodnocení INBUILD se riziko progrese úmrtí snížilo upacientů léčených přípravkem Ofev. Podíl pacientů spříhodou byl 40,4% ve skupině
spřípravkem Ofev a54,7% ve skupině splacebem. Hodnota HR byla0,66 p=0,0003úmrtí upacientů léčených přípravkem Ofev vporovnání splacebem.
Kvalita života
Upravená průměrná změna celkového skóre dotazníku K-BILD od výchozího stavu do 52.týdne
byla -0,79jednotky ve skupině splacebem a0,55jednotky ve skupině spřípravkem Ofev. Rozdíl mezi
léčebnými skupinami byl 1,34 Upravená průměrná absolutní změna doménovéhoskóre příznaků dyspnoe vdotazníku Living with
pulmonary fibrosis Ofev vporovnání se 7,81 ve skupině splacebem. Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami vyzněl
ve prospěch skupiny spřípravkem Ofevadosáhl hodnoty -3,53 p=0,0081byla v52.týdnu -1,84 ve skupině spřípravkem Ofev vporovnání s4,25 ve skupině splacebem.
Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami vyzněl ve prospěch skupiny spřípravkem Ofevadosáhl
hodnoty -6,09 Systémová sklerodermie spřidruženým intersticiálním plicním onemocněním Klinická účinnost přípravku Ofev byla zkoumána upacientů sSSc-ILD ve dvojitě zaslepeném,
randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fázeIII pacientům diagnostikována na základě klasifikačních kritérií systémové sklerodermie podle Americké
revmatologické asociace/Evropské ligy proti revmatismu zroku 2013 Rheumatology/European League Against Rheumatismhrudníku svysokým rozlišením 12měsíců. Celkem bylo vpoměru 1:1 randomizováno 580pacientů, ato buď kužívání přípravku
Ofev 150mg dvakrát denně nebo odpovídajícího placeba po dobu minimálně 52týdnů. Zuvedeného
počtu pacientů podstoupilo léčbu576. Randomizace byla stratifikována podle stavu protilátek proti
anti-topoizomeráze po dobu až 100týdnů Ofev 14,5měsícePrimárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu FVC během 52týdnů. Hlavním sekundárním
parametrem byla absolutní změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana
skóre dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire Zcelkové populace pacientů tvořily 75,2% ženy. Průměrný minimum-maximum]systémovou sklerodermii výskytu symptomu neasociovaného sRaynaudovým syndromem byl 3,49 klinického hodnocení užívalo 49,0% pacientů stabilní léčbu mykofenolátem mofetil-mykofenolátem, 1,9% natrium-mykofenolátem, 0,5% kyselinou mykofenolovouBezpečnostní profil upacientů smykofenolátem nebo bez mykofenolátu při zařazení do klinického
hodnocení byl srovnatelný.
Roční míra poklesu FVC
Roční míra poklesu FVC pacientům užívajícím placebo významně snížila, ato o41,0ml léčebnému účinku 43,8%.
Tabulka10:Roční míra poklesu FVC PlaceboOfev
150mg dvakrát denně
Počet analyzovaných pacientůMíra152týdnů
-93,3 Rozdíl141,95% CIpohlaví, fixního spojitého účinku času, výchozí hodnoty FVC avýchozí stav-čas. Náhodný efekt byl uveden ve vztahu kinterceptu ačasu specifických pacientů.
Intraindividuální chyby vycházely zmodelu nestrukturované matice variance-kovariance. Interindividuální
variabilita vycházela zmodelu matice variance-komponenty variance-kovariance.
Účinek přípravku Ofev na roční míru poklesu FVC byl podobný ve všech předem specifikovaných
analýzách citlivosti avpředem specifikovaných podskupinách nebyla zjištěna heterogenita podle věku, pohlaví apoužívání mykofenolátuKromě toho byly podobné účinky pozorovány udalších cílových parametrů funkce plic, např.
absolutní změny výchozí hodnoty FVC vml oproti 52.týdnu FVC v% n.h. během 52týdnů zpomalení progrese SSc-ILD. Mimoto došlo ve skupině spřípravkem Ofev kabsolutnímu poklesu
FVC >5% n.h. umenšího počtu pacientů skupině splacebem, OR=0,65, p=0,0287uobou skupin p=0,6842pacientova nejhorší hodnota během léčby.
Explorativní analýza údajů zdoby až do 100týdnů SENSCISobdobí 52týdnů.
Obrázek5:Průměr 52týdnů
b.i.d.=dvakrát denně
Tabulka11:Absolutní změna FVC PlaceboOfev
150mg dvakrát denně
Počet analyzovaných pacientůPrůměr hodnoty oproti 52.týdnu
-101,0 Průměr146,95% CIkategorickými účinky stavu ATA, návštěvy, interakce léčba-návštěva, interakce výchozí stav-návštěva, věku,
pohlaví avýšky. Návštěva byla opakovaným měřením. Intraindividuální chyby vycházely zmodelu
nestrukturované matice variance-kovariance. Upravený průměr vycházel zúdajů všech pacientů analyzovaných
vmodelu Tabulka12:Roční míra poklesu FVC PlaceboOfev
150mg dvakrát denně
Počet analyzovaných pacientůMíra152týdnů
-2,6 Rozdíl11,95% CIspojitého účinku času avýchozí hodnoty FVC Náhodný účinek byl uveden ve vztahu kinterceptuačasu specifických pacientů. Intraindividuální chyby
vycházely zmodelu nestrukturované matice variance-kovariance. Interindividuální variabilita vycházela
zmodelu matice variance-komponenty variance-kovariance.
Změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty mRSS oproti 52.týdnu byla uskupiny
spřípravkem Ofevsrovnatelná. Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -0,21 p=0,5785Změna výchozí hodnoty celkového skóre dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire oproti 52.týdnu
Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty celkového skóre SGRQ oproti 52.týdnu byla
uskupiny spřípravkem Ofev0,824,12; p=0,1711Analýza přežívání
Mortalita vprůběhu celého klinického hodnocení byla uskupiny spřípravkem Ofev askupiny splacebem hodnocení byl zjištěn HR vhodnotě 1,16 QT interval
Ve specifické studii upacientů srakovinou ledvinových buněk bylo měřením QT/QTc zjištěno, že
jednotlivá perorální dávka 200mg nintedanibu ani opakované perorální dávky 200mg nintedanibu
podávané dvakrát denně po dobu 15dnů neprodlužovaly QTcF interval.
Pediatrická populace
Fibrotizující intersticiální plicní onemocnění Klinická bezpečnost aúčinnost přípravku Ofevu dětí a dospívajících od 6do 17let sklinicky
významným fibrotizujícím intersticiálním plicním onemocněním explorativnímrandomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení
fáze III Do klinického hodnocení InPedILDbyli zařazeni děti a dospívající od 6 do 17let sklinicky
významnou fibrotizující ILD a nejméně 25% náležité hodnotyFVC. Pacienti byli klasifikováni jako
pacienti sfibrotizující ILD na základě průkazufibrózy na dvou vyšetřeních HRCT vyšetření provedenéběhem předešlých 12měsícůajednoho vyšetření HRCT provedeného během předešlých 12měsíců.
Klinicky významné onemocnění bylo definováno jako skóre FAN≥3 nebo dokumentovaný průkaz
klinické progrese během jakéhokoli časového úseku. Průkaz klinické progrese byl založen na
relativním poklesuFVC ≥10% náležité hodnoty, relativním poklesu FVC o 5–10% náležité hodnoty
se zhoršením příznaků, zhoršením fibrózy na HRCT nebo na jiných měřítcích klinického zhoršení
připisovaného progresivní plicní fibróze nicméně nejednalo se opodmínku pro zařazení pacientů se skóre FAN ≥Pacienti byli randomizováni vpoměru 2:1 k užívání buď přípravku Ofev dvakrát denně upravené podle tělesné hmotnosti, včetně použití 25mg tobolky24týdnů, po které následovala otevřená léčba nintedanibemsrůzným trváním. Použití standardní
léčby považované ošetřujícím lékařem za klinicky indikovanou bylo povoleno.
Randomizováno bylo celkem 39pacientů 27pacientůPrůměrná Do klinického hodnocení 1199-0337 byli zařazeni pacienti se širokým spektrem onemocnění.
Nejčastějšími jedinými základními diagnózami ILD byly „deficit surfaktantových
proteinů“ placebo: 23,1%Chronická hypersenzitivní pneumonitida byla hlášena u2pacientů základní diagnózy ILD hlášené vždy u 1pacienta byly fibróza po HSCT, juvenilní RA, juvenilní
idiopatická artritida, dermatomyositida H1N1, nejasná nediferencované onemocnění pojivové tkáně, postinfekční obliterující bronchiolitida, nespecifikovaná
ILD, idiopatická a STING asociovaná vaskulopatie.
U všech pacientů byla během dvojitě zaslepené fáze hlášena nejméně 1souběžná léčba. Použití
souběžné léčby základního onemocnění včetně kortikosteroidů a imunomodulačních přípravků bylo dovoleno.
Výsledky primárních cílových parametrů byly:
Expozice nintedanibu charakterizovaná jako AUCτ,ssna základě vyšetření vustáleném stavu
byla udětí adospívajících všeobecně podobná abyla srovnatelná s AUCτ,sspozorovanou
udospělých Procentuální podíl pacientů s nežádoucími účinky vzniklými při léčbě ve 24.týdnu, který byl
84,6% ve skupině s nintedanibem splacebem Ve studii nebyl žádný primární parametr účinnosti.
Sekundární cílový parametr týkající se plicní funkce byla procentní změna náležité hodnoty usilovné
vitální kapacity změna FVC oproti náležité hodnotě ve výchozím stavu do 24.týdne byla 0,31 skupině snintedanibem a -0,89 nintedanibu. V52.týdnu byl upravený průměr rozdílu procentní změny FVC oproti náležité hodnotě
ve výchozím stavu mezi léčebnými skupinami 1,77 Mezi pediatrickými pacienty byla pozorována velká variabilita vodpovědích na léčbu nintedanibem
uFVC v% náležitých hodnot jako cílového parametru aumnoha dalších explorativních cílových
parametrůúčinnosti.
Sekundární cílové parametry týkající sebezpečnosti:
Procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy na epifyzární růstové ploténcevzniklými
při léčbě, který byl ve 24.týdnu napříč léčebnými skupinami podobný léčebných skupináchnálezy: nintedanib/nintedanib 11,5% a placebo/nintedanib 15,4%.
Procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy při vyšetření zubů vzniklými při léčbě a
při zobrazovacích vyšetřeních, který až do 24.týdne byl 46,2% ve skupině s nintedanibem a
38,5% ve skupině splacebem. Do52.týdne byl procentuální podíl pacientů s patologickými
nálezy: nintedanib/nintedanib 50,0% a placebo/nintedanib 46,2%.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Ofevuvšech podskupin pediatrické populace sIPF bod4.2studií spřípravkem Ofev u pediatrické populace ve věku do 6let s fibrotizujícími ILD opoužití upediatrické populace viz bod4.2