Mavenclad

Kladribin je proléčivo, které musí být intracelulárně fosforylováno, aby bylo biologicky účinné.
Farmakokinetické vlastnosti kladribinu byly studovány po perorálním a intravenózním podání
u pacientů s RS a u pacientů s malignitami a v in vitro systémech.

Absorpce

Po perorálním podání se kladribin rychle absorbuje. Podání 10 mg kladribinu mělo za následek
průměrné hodnoty Cmax kladribinu v rozmezí 22 až 29 ng/ml a odpovídající průměrné hodnoty AUC
v rozmezí 80 až 101 ng·h/ml
Když byl perorální kladribin podáván nalačno, byl medián Tmax 0,5 h přípravek podán s jídlem s vysokým obsahem tuku, absorpce kladribinu se zpozdila 1,5 h, rozmezí 1 až 3 hhodnota AUC zůstala nezměněná. Biologická dostupnost 10 mg perorálního kladribinu byla přibližně
40 %.

Distribuce

Distribuční objem je značný, což ukazuje na rozsáhlou distribuci v tkáních a intracelulární
vychytávání. Studie odhalily průměrný distribuční objem kladribinu v rozmezí 480 až 490 l. 20 %
kladribinu se váže na plazmatické proteiny nezávisle na plazmatické koncentraci.

Distribuce kladribinu přes biologické membrány je podporována různými transportními proteiny,
včetně ENT1, CNT3 a BCRP.

In vitro studie ukazují, že eflux kladribinu souvisí s P-gp jen minimálně. Klinicky významné interakce
s inhibitory P-gp se neočekávají. Možné důsledky indukce P-gp na biologickou dostupnost kladribinu
dosud nebyly hodnoceny.

In vitro studie ukázaly zanedbatelné vychytávání kladribinu zprostředkované transportéry do lidských
hepatocytů.

Kladribin má potenciál pronikat hematoencefalickou bariérou. V malé studii u pacientů s karcinomem
byl prokázán poměr koncentrací v mozkomíšním moku/plazmě přibližně 0,25.

Kladribin a/nebo jeho fosforylované metabolity se ve značné míře akumulují a zůstávají v lidských
lymfocytech. In vitro byl zjištěn intracelulární vs. extracelulární poměr v hodnotě kolem 30 až 40 již
hodinu po expozici kladribinu.

Biotransformace

Metabolismus kladribinu byl zkoumán u pacientů s RS po perorálním podání jedné 10mg tablety
a jedné 3mg intravenózně podané dávky. Jak po perorálním, tak i po intravenózním podání byla
výchozí sloučenina kladribin hlavní složkou přítomnou v plazmě a moči. Metabolit 2-chloroadenin byl
méně důležitý metabolit v plazmě i v moči, představoval tedy pouze ≤ 3 % plazmatické expozice
původního léčiva po perorálním podání. Z jiných metabolitů se v plazmě a moči nacházejí pouze
stopy.

V in vitro hepatálních systémech byl pozorován zanedbatelný metabolismus kladribinu 90 % byl nezměněný kladribin
Kladribin není relevantní substrát enzymů cytochromu P450 a nevykazuje významný potenciál účinku
jako inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4.
Neočekává se, že inhibice těchto enzymů nebo genetické polymorfismy kladribinu. Kladribin nemá žádný klinicky významný indukční účinek na enzymy CYP1A2, CYP2Ba CYP3A4.

Po vstupu do cílových buněk je kladribin fosforylován na kladribin monofosfát DCK kladribin difosfát katalyzována cytoplazmatickou 5'-NT. Ve studii intracelulárních farmakokinetických vlastností
Cd-AMP a Cd-ATP u pacientů s chronickou myelogenní leukémií byla hladina Cd-ATP přibližně
poloviční než hladina Cd-AMP.

Intracelulární poločas Cd-AMP byl 15 h. Intracelulární poločas Cd-ATP byl 10 h.

Eliminace

Na základě sdružených populačních farmakokinetických údajů z různých studií byly střední hodnoty
eliminace 22,2 l/h pro renální clearance a 23,4 l/h pro nerenální clearance. Renální clearance
překročila rychlost glomerulární filtrace, což ukazuje na aktivní tubulární sekreci kladribinu.

Nerenální část eliminace kladribinu metabolismu a rozsáhlé intracelulární distribuce a zachycování aktivního kladribinu cílového intracelulárního kompartmentu podle životního cyklu a eliminačních mechanismů těchto buněk.

Odhadovaný terminální poločas u typického pacienta z populační farmakokinetické analýzy je
přibližně 1 den. To však nevede k žádné akumulaci léku po dávkování jednou denně, protože tento
eliminační poločas představuje pouze malou část AUC.

Závislost na dávce a času

Po perorálním podání kladribinu v rozmezí dávek od 3 do 20 mg se hodnoty Cmax a AUC zvýšily
způsobem úměrným dávce, což naznačuje, že absorpce perorální dávky až do 20 mg není ovlivněna
rychlostí nebo kapacitou omezenými procesy.

Po opakovaném podávání nebyla pozorována žádná významná akumulace koncentrace kladribinu
v plazmě. Nic neukazuje na to, že by se farmakokinetika kladribinu mohla měnit v závislosti na čase
po opakovaném podávání.

Zvláštní populace

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící farmakokinetické vlastnosti kladribinu u starších nebo
pediatrických pacientů s RS nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater.

Populační kinetická analýza neprokázala vliv věku farmakokinetické vlastnosti kladribinu.

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že renální clearance kladribinu je závislá na clearance kreatininu. Na základě
populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty s normální funkcí ledvin a s lehkou poruchou
funkce ledvin se odhaduje, že celková clearance u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin

Porucha funkce jater

Role funkce jater pro eliminaci kladribinu se považuje za zanedbatelnou.

Farmakokinetické interakce

Studie interakcí u pacientů s RS prokázala, že biologická dostupnost kladribinu v dávce 10 mg se při
současném podání s pantoprazolem nezměnila.