Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Levetiracetam STADA 250 mg potahované tablety
Levetiracetam STADA 500 mg potahované tablety
Levetiracetam STADA 1000 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Levetiracetam STADA 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg.
Levetiracetam STADA 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.
Levetiracetam STADA 1000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Levetiracetam STADA 250 mg: Modrá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na
jedné straně, o přibližné délce 12,8 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Levetiracetam STADA 500 mg: Žlutá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné
straně, o přibližné délce 16,4 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Levetiracetam STADA 1000 mg: Bílá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné
straně, o přibližné délce 19,1 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání,
nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravek Levetiracetam STADA je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se
sekundární generalizací nebo bez sekundární generalizace u dospělých a dospívajících od 16 let s nově
diagnostikovanou epilepsií.
Přípravek Levetiracetam STADA je indikován jako přídatná terapie
• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez sekundární generalizace u
dospělých, dospívajících dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.
• při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a
dospívajících od 12 let.
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Parciální záchvaty
Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.
Všechny indikace
Dospělí (≥ 18 let) a dospívající (12–17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více
Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Na
základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být
podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát
denně.
Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1 500 mg dvakrát denně. Dávku
lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.
Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě
Pediatrická populace.
Ukončení léčby
Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např. u
dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až
čtyři týdny, u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by
se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců):
snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší osoby (65 let a starší)
U starších osob s poruchou renálních funkcí (viz "Porucha renálních funkcí" níže) se doporučuje
dávku upravit.
Porucha funkce ledvin
Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.
Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při
použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v
ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z
hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:
[140 - věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------------------- (x 0,85 pro ženy)
72 x sérový kreatinin (mg/dl)
CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla ("body surface area", BSA):
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------------- x 1, BSA pacienta (m2)
Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních
funkcí
Stupeň Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání
Normální > 80 500-1500 mg dvakrát denně
Lehký 50-79 500-1000 mg dvakrát denně
Středně těžký 30-49 250-750 mg dvakrát denně
Těžký < 30 250-500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu
onemocnění ledvin (1)
-- 500-1000 mg jednou denně (2)
(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.
(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.
U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože
clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s
dospělými s poruchou funkce ledvin.
CLcr v ml/min/1,73 m2 může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé
dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):
výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------------
sérový kreatinin (mg/dl)
ks = 0,45 pro kojence do 1 roku věku;
ks = 0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky;
ks = 0,7 pro dospívající chlapce
Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchou
renálních funkcí
Stupeň Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání (1)
Kojenci od 1
do méně než měsíců
Kojenci 6-23 měsíců,
děti a dospívající s
hmotností do 50 kg
Normální > 80 7–21 mg/kg (0,ml/kg - 0,21 ml/kg)
dvakrát denně
10-30 mg/kg (0,ml/kg - 0,30 ml/kg)
dvakrát denně
Lehký 50-79 7-14 mg/kg (0,ml/kg - 0,14 ml/kg)
dvakrát denně
10-20 mg/kg (0,ml/kg - 0,20 ml/kg)
dvakrát denně
Středně těžký 30-49 3,5-10,5 mg/kg
(0,035 ml/kg -
0,105 ml/kg)
dvakrát denně
5-15 mg/kg (0,05 ml/kg
- 0,15 ml/kg) dvakrát
denně
Těžký < 30 3,5-7 mg/kg (0,ml/kg - 0,07 ml/kg)
dvakrát denně
5-10 mg/kg (0,05 ml/kg
- 0,10 ml/kg) dvakrát
denně
Dialyzovaní pacienti v
konečném stadiu
onemocnění ledvin
-- 7-14 mg/kg (0,ml/kg - 0,14 ml/g)
jednou denně (2) (4)
10-20 mg/kg (0,ml/kg - 0,20 ml/kg)
jednou denně (3) (5)
(1) Perorální roztok se používá pro dávky nižší než 125 mg, pro dávky, které nejsou násobky 125 mg,
u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet, a u pacientů neschopných
polykat tablety.
(2) Nasycovací dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem.
(3) Nasycovací dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem.
(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 mg/kg - 7 mg/kg (0,035 ml/kg - 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 mg/kg - 10 mg/kg (0,05 ml/kg - 0,10 ml/kg).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat. U
nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat
renální nedostatečnost.
Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje snížit denní udržovací
dávku o 50 %.
Pediatrická populace
Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu přípravku vzhledem k věku, hmotnosti
pacienta a dávce.
Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let. Perorální roztok je u této populace
upřednostňován. Navíc, dostupné síly tablet nejsou vhodné pro počáteční léčbu u dětí s hmotností do
25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety a pro dávky nižší než 125 mg (polovina 250 mg
tablety). Ve všech těchto případech musí být použita perorální suspenze.
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie ještě
stanoveny.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií
Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou
hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie u kojenců ve věku od 6 do 23 měsíců, dětí (2-11 let) a dospívajících (12-17 let) s
hmotností nižší než 50 kg
Perorální suspenze je u kojenců a dětí do 6 let upřednostňována.
Perorální roztok se používá pro dávky nižší než 125 mg u dětí od 6 let, pro dávky, které nejsou
násobky 125 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet, a u
pacientů neschopných polykat tablety.
Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka. Počáteční dávka pro děti a dospívající
s hmotností 25 kg má být 250 mg dvakrát denně a maximální dávka 750 mg dvakrát denně.
Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých.
Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let)
s tělesnou hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie u kojenců ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců
U kojenců se používá léková forma perorální roztok.
Způsob podání
Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat
spolu s jídlem nebo bez něj. Po perorálním podání může být pozorována hořká chuť levetiracetamu.
Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U
nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení
renálních funkcí (viz bod 4.2).
Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke kterému
došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.
Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního
obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na
začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou slabostí,
horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).
Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o
sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem
kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.
Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a
chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by
mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky
deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.
Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti a
agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků
naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se
má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.
Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost
záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby
levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.
Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.
Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu
Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu
QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících
léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo
poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.
Pediatrická populace
Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let.
Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení,
inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antiepileptika
Data z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam
neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují
farmakokinetiku levetiracetamu.
Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky
významných interakcích léčivého přípravku.
Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let)
potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace
současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že
antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třeba
upravovat.
Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje
renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu
však zůstává nízká.
Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu, což
vede ke zvýšení/prodloužení doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické hladiny.
Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi by měly být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří
užívají současně oba léky.
Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se
nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani
warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv
ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Laxativa
Ojediněle byly hlášeny případy snížené účinností levetiracetamu, pokud bylo současně
s levetiracetamem podáno osmotické laxativum makrogol. Z tohoto důvodu nemá být makrogol
perorálně užíván jednu hodinu před a po užití levetiracetamu.
Jídlo a alkohol
Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.
Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další
léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se
náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough‟, které mohou
mít závažné následky pro ženu a nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být upřednostňována
monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem vrozených
malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě.
Těhotenství
Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii
levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru)
neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí
vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou jen omezené údaje. Současné epidemiologické
studie (u asi 100 dětí) však nenaznačují zvýšené riziko poruch nebo zpoždění neurologického vývoje.
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za
klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.
Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity
byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu
docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v
plazmě snížena až o 60% proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě
levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity vhodnou modifikaci dávkování.
Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba
levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a
přínosu léčby.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné
údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Levetiracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem
k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné příznaky
související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky.
Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel
nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že
jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.
4.8. Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a
závratě. Profil nežádoucích účinků uvedených níže je založen na analýze shromážděných placebem
kontrolovaných klinických studií se studiem všech indikací zařazených do studií s celkem 3 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje jsou doplněny s využitím levetiracetamu v
odpovídajících prodloužených otevřených studiích, stejně jako z post-marketingových zkušeností.
Bezpečnostní profil levetiracetamu je obecně podobný napříč věkovými skupinami (dospělých a
pediatrických pacientů) a v rámci schválených indikací epilepsie.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců > 1 měsíc) a
z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence.
Nežádoucí účinky jsou řazeny za sebou podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována
takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).
MedDRA Třídy
orgánových
systémů
Kategorie frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a
infestace
nazofaryngitida infekce
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie
leukopenie
pancytopenie,
neutropenia,
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
Léková reakce
s eosinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS),
hypersenzitivita
(včetně
angioedému a
anafylaxe)
Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie zvýšení
hmotnosti,
snížení hmotnosti
hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
deprese,
hostilita/agresivita,
úzkost,
insomnie,
nervozita/podrážděnost
sebevražedný
pokus,
sebevražedné
myšlenky,
psychotická
porucha,
abnormální
chování,
halucinace, hněv,
zmatenost,
panika,
emoční
labilita/výkyvy
nálady,
agitovanost
Dokonaná
sebevražda,
poruchy osobnosti,
abnormální
myšlení, delirium
MedDRA Třídy
orgánových
systémů
Kategorie frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poruchy
nervového
systému
somnolence,
bolest hlavy
křeče,
poruchy rovnováhy,
závratě,
letargie,
tremor
amnezie,
poruchy paměti,
poruchy
koordinace/ataxie,
paraestezie,
poruchy
pozornosti
choreoathetóza,
dyskineze,
hyperkineze,
poruchy chůze,
encefalopatie,
zhoršení záchvatů
Poruchy oka diplopie,
rozostřené vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
Srdeční poruchy prodloužený
interval QT na
elektrokardiogramu
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel
Gastrointestinální
poruchy
bolesti břicha, průjem,
dyspepsie,
zvracení,
nauzea
pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální
výsledky jaterních
funkčních testů
jaterní selhání,
hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka alopecie,
ekzém,
svědění
toxická
epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní erytém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalová slabost,
myalgie
rabdomyolýza a
zvýšení hladin
kreatinfosfokinázy
v krvi*
Poruchy ledvin a
močových cest
akutní poškození
ledvin
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie/únava
MedDRA Třídy
orgánových
systémů
Kategorie frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
poranění
* Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topiramátu.
V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.
V některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně.
Případy encefalopatie se obvykle objevily na začátku léčby (po několika dnech až několika měsících)
a po přerušení léčby byly reverzibilní.
Pediatrická populace
U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky, bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem v
placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát z těchto pacientů bylo léčeno
levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4 až 16 let, bylo celkem pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích.
233 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto
pediatrických věkových skupinách, jsou tyto údaje doplněny o post-marketingové zkušenosti při
používání levetiracetamu.
Navíc 101 kojenců ve věku pod 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší než 12 měsíců.
Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech
schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem
kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u
dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí
než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku od 4 do 16 let zvracení (velmi časté, 11,2 %), agitace
(časté, 3,4 %), změny nálady (časté, 2,1 %), citová labilita (časté, 1,7 %), agrese (časté, 8,2 %),
abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %) bylo hlášeno častěji než v ostatních
věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně
než 4 roky, podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a poruchy koordinace (časté, 3,3 %) byly hlášeny
častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.
Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro
hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 -
16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky
protokolu ("per-protocol" populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem
na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a
paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se
chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde
o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití
ověřeného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali
levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a
emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Symptomy
Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy
vědomí, respirační útlum a kóma.
Léčba předávkování
Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné
specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může
zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního
metabolitu 74%.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamid), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických
přípravcích.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk, ani normální přenos
nervových vzruchů.
In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a
betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v
mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který
je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na
synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních
modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a
synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a
primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.
U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj /
fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.
Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (4–16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této
studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek.
44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě
bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po
dobu alespoň 1 roku.
U dětí (ve věku 1 měsíc až 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii
dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na
základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do
50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve
dvou dílčích dávkách.
Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondentů, tj.
procento pacientů s ≥ 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího
stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video
EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video
EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem
a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondenty. Výsledky se shodují napříč
věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů nejméně
po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců.
Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s
nově diagnostikovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno
diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální
záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání
karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.
Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s
karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95%
CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).
Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).
Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u
různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 %
pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s
myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 %
pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou
generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u
různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie
s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této
studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den
u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů
s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za
týden o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických
záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu
alespoň 1 roku.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je
lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně
clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní
variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.
Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě
perorálního podání levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny
levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.
Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i
dospělých (poměr koncentrace ve slinách / koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro
tablety a 4 hodiny po podání perorálního roztoku).
Dospělí a dospívající
Absorpce
Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání se blíží 100 %.
Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného
stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a
43 μg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.
Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.
Distribuce
Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní
plazmy (< 10%).
Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu
vody v organismu.
Biotransformace
Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24%
dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu Pnepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v
řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.
Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra
(1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky).
Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.
In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního
metabolitu.
In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního
cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu
glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc
neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2,
SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a
in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo
docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami
nepravděpodobná.
Eliminace
Plazmatický poločas u dospělých byl 7 ± 1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.
Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se
vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66% dávky; v případě
jeho primárního metabolitu 24 % dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že
levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární
metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.
Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.
Starší populace
U starších osob je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se
snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance
kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje
upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).
U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami
přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.
Porucha funkce jater
U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně
clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance
levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Děti (4–12 let)
Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 - 12 let) byl poločas levetiracetamu
6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.
Po podání opakovaných dávek (20 - 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 - 12 let) byl levetiracetam
rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání.
Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod
křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.
Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky)
Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc - roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována
přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí
kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).
V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala
tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné
hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek
byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal
zanedbatelným.
V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance
levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
kancerogenního potenciálu nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v
menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro
použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost
a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.
U potkanů nebyly v dávkách až 1 800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí
v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic
u rodičů a první generace potomků.
Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k
nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant /
menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací.
NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí samice
potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2) a mg/kg/den pro plody.
Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální
hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními / kosterními anomáliemi.
NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální
doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2).
Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70,
350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla >= 1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a
vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na
mg/m2).
Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na
standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální
doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza
kopovidon
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát
Potah tablety:
250 mg: potahová soustava Opadry II 85F20694 modrá, obsahující:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
500 mg: potahová soustava Opadry II 85F32004 žlutá, obsahující:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek
žlutý oxid železitý (E172)
1000 mg: potahová soustava Opadry II 85F18422 bílá, obsahující:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
let
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistr
Velikost balení:
Levetiracetam STADA 250 mg:10, 20, 30, 50, 60, 100, 150, 180 a 200 potahovaných tablet
Levetiracetam STADA 500 mg:10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 150, 180 a 200 potahovaných tablet
Levetiracetam STADA 1000 mg:10, 20, 30, 50, 60, 100, 150, 180 a 200 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
LEVETIRACETAM STADA 250 mg: 21/757/11-C
LEVETIRACETAM STADA 500 mg: 21/758/11-C
LEVETIRACETAM STADA 1000 mg: 21/760/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 10.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Levetiracetam STADA 250 mg potahované tablety
Levetiracetam STADA 500 mg potahované tablety
Levetiracetam STADA 1000 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Levetiracetam STADA 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg.
Levetiracetam STADA 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.
Levetiracetam STADA 1000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Levetiracetam STADA 250 mg: Modrá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na
jedné straně, o přibližné délce 12,8 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Levetiracetam STADA 500 mg: Žlutá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné
straně, o přibližné délce 16,4 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Levetiracetam STADA 1000 mg: Bílá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné
straně, o přibližné délce 19,1 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání,
nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace
Přípravek Levetiracetam STADA je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se
sekundární generalizací nebo bez sekundární generalizace u dospělých a dospívajících od 16 let s nově
diagnostikovanou epilepsií.
Přípravek Levetiracetam STADA je indikován jako přídatná terapie
• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez sekundární generalizace u
dospělých, dospívajících dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.
• při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a
dospívajících od 12 let.
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
4.2. Dávkování a způsob podání
Dávkování
Parciální záchvaty
Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.
Všechny indikace
Dospělí (≥ 18 let) a dospívající (12–17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více
Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Na
základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být
podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát
denně.
Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1 500 mg dvakrát denně. Dávku
lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.
Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě
Pediatrická populace.
Ukončení léčby
Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např. u
dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až
čtyři týdny, u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by
se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců):
snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší osoby (65 let a starší)
U starších osob s poruchou renálních funkcí (viz "Porucha renálních funkcí" níže) se doporučuje
dávku upravit.
Porucha funkce ledvin
Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.
Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při
použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v
ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z
hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:
[140 - věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------------------- (x 0,85 pro ženy)
72 x sérový kreatinin (mg/dl)
CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla ("body surface area", BSA):
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------------- x 1, BSA pacienta (m2)
Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních
funkcí
Stupeň Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání
Normální > 80 500-1500 mg dvakrát denně
Lehký 50-79 500-1000 mg dvakrát denně
Středně těžký 30-49 250-750 mg dvakrát denně
Těžký < 30 250-500 mg dvakrát denně
Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu
onemocnění ledvin (1)
-- 500-1000 mg jednou denně (2)
(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.
(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.
U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože
clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s
dospělými s poruchou funkce ledvin.
CLcr v ml/min/1,73 m2 může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé
dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):
výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------------
sérový kreatinin (mg/dl)
ks = 0,45 pro kojence do 1 roku věku;
ks = 0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky;
ks = 0,7 pro dospívající chlapce
Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchou
renálních funkcí
Stupeň Clearance kreatininu
(ml/min/1,73 m2)
Dávka a frekvence podávání (1)
Kojenci od 1
do méně než měsíců
Kojenci 6-23 měsíců,
děti a dospívající s
hmotností do 50 kg
Normální > 80 7–21 mg/kg (0,ml/kg - 0,21 ml/kg)
dvakrát denně
10-30 mg/kg (0,ml/kg - 0,30 ml/kg)
dvakrát denně
Lehký 50-79 7-14 mg/kg (0,ml/kg - 0,14 ml/kg)
dvakrát denně
10-20 mg/kg (0,ml/kg - 0,20 ml/kg)
dvakrát denně
Středně těžký 30-49 3,5-10,5 mg/kg
(0,035 ml/kg -
0,105 ml/kg)
dvakrát denně
5-15 mg/kg (0,05 ml/kg
- 0,15 ml/kg) dvakrát
denně
Těžký < 30 3,5-7 mg/kg (0,ml/kg - 0,07 ml/kg)
dvakrát denně
5-10 mg/kg (0,05 ml/kg
- 0,10 ml/kg) dvakrát
denně
Dialyzovaní pacienti v
konečném stadiu
onemocnění ledvin
-- 7-14 mg/kg (0,ml/kg - 0,14 ml/g)
jednou denně (2) (4)
10-20 mg/kg (0,ml/kg - 0,20 ml/kg)
jednou denně (3) (5)
(1) Perorální roztok se používá pro dávky nižší než 125 mg, pro dávky, které nejsou násobky 125 mg,
u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet, a u pacientů neschopných
polykat tablety.
(2) Nasycovací dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem.
(3) Nasycovací dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem.
(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 mg/kg - 7 mg/kg (0,035 ml/kg - 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 mg/kg - 10 mg/kg (0,05 ml/kg - 0,10 ml/kg).
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat. U
nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat
renální nedostatečnost.
Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje snížit denní udržovací
dávku o 50 %.
Pediatrická populace
Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu přípravku vzhledem k věku, hmotnosti
pacienta a dávce.
Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let. Perorální roztok je u této populace
upřednostňován. Navíc, dostupné síly tablet nejsou vhodné pro počáteční léčbu u dětí s hmotností do
25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety a pro dávky nižší než 125 mg (polovina 250 mg
tablety). Ve všech těchto případech musí být použita perorální suspenze.
Monoterapie
Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie ještě
stanoveny.
Nejsou k dispozici žádné údaje.
Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií
Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou
hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie u kojenců ve věku od 6 do 23 měsíců, dětí (2-11 let) a dospívajících (12-17 let) s
hmotností nižší než 50 kg
Perorální suspenze je u kojenců a dětí do 6 let upřednostňována.
Perorální roztok se používá pro dávky nižší než 125 mg u dětí od 6 let, pro dávky, které nejsou
násobky 125 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet, a u
pacientů neschopných polykat tablety.
Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka. Počáteční dávka pro děti a dospívající
s hmotností 25 kg má být 250 mg dvakrát denně a maximální dávka 750 mg dvakrát denně.
Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých.
Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let)
s tělesnou hmotností 50 kg a více.
Přídatná terapie u kojenců ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců
U kojenců se používá léková forma perorální roztok.
Způsob podání
Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat
spolu s jídlem nebo bez něj. Po perorálním podání může být pozorována hořká chuť levetiracetamu.
Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.
4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Porucha funkce ledvin
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U
nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení
renálních funkcí (viz bod 4.2).
Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke kterému
došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.
Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního
obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na
začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou slabostí,
horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).
Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o
sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem
kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.
Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a
chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by
mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky
deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.
Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti a
agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků
naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se
má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.
Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost
záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby
levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.
Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.
Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu
Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu
QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících
léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo
poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.
Pediatrická populace
Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let.
Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení,
inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.
4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Antiepileptika
Data z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam
neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují
farmakokinetiku levetiracetamu.
Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky
významných interakcích léčivého přípravku.
Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let)
potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace
současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že
antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třeba
upravovat.
Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje
renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu
však zůstává nízká.
Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu, což
vede ke zvýšení/prodloužení doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické hladiny.
Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi by měly být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří
užívají současně oba léky.
Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se
nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani
warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv
ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Laxativa
Ojediněle byly hlášeny případy snížené účinností levetiracetamu, pokud bylo současně
s levetiracetamem podáno osmotické laxativum makrogol. Z tohoto důvodu nemá být makrogol
perorálně užíván jednu hodinu před a po užití levetiracetamu.
Jídlo a alkohol
Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.
Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.
4.6. Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další
léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se
náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough‟, které mohou
mít závažné následky pro ženu a nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být upřednostňována
monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem vrozených
malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě.
Těhotenství
Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii
levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru)
neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí
vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou jen omezené údaje. Současné epidemiologické
studie (u asi 100 dětí) však nenaznačují zvýšené riziko poruch nebo zpoždění neurologického vývoje.
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za
klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.
Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity
byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu
docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v
plazmě snížena až o 60% proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě
levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity vhodnou modifikaci dávkování.
Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba
levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a
přínosu léčby.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné
údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.
4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Levetiracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem
k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné příznaky
související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky.
Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel
nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že
jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.
4.8. Nežádoucí účinky
Souhrnný bezpečnostní profil
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a
závratě. Profil nežádoucích účinků uvedených níže je založen na analýze shromážděných placebem
kontrolovaných klinických studií se studiem všech indikací zařazených do studií s celkem 3 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje jsou doplněny s využitím levetiracetamu v
odpovídajících prodloužených otevřených studiích, stejně jako z post-marketingových zkušeností.
Bezpečnostní profil levetiracetamu je obecně podobný napříč věkovými skupinami (dospělých a
pediatrických pacientů) a v rámci schválených indikací epilepsie.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců > 1 měsíc) a
z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence.
Nežádoucí účinky jsou řazeny za sebou podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována
takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).
MedDRA Třídy
orgánových
systémů
Kategorie frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a
infestace
nazofaryngitida infekce
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie
leukopenie
pancytopenie,
neutropenia,
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
Léková reakce
s eosinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS),
hypersenzitivita
(včetně
angioedému a
anafylaxe)
Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie zvýšení
hmotnosti,
snížení hmotnosti
hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
deprese,
hostilita/agresivita,
úzkost,
insomnie,
nervozita/podrážděnost
sebevražedný
pokus,
sebevražedné
myšlenky,
psychotická
porucha,
abnormální
chování,
halucinace, hněv,
zmatenost,
panika,
emoční
labilita/výkyvy
nálady,
agitovanost
Dokonaná
sebevražda,
poruchy osobnosti,
abnormální
myšlení, delirium
MedDRA Třídy
orgánových
systémů
Kategorie frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poruchy
nervového
systému
somnolence,
bolest hlavy
křeče,
poruchy rovnováhy,
závratě,
letargie,
tremor
amnezie,
poruchy paměti,
poruchy
koordinace/ataxie,
paraestezie,
poruchy
pozornosti
choreoathetóza,
dyskineze,
hyperkineze,
poruchy chůze,
encefalopatie,
zhoršení záchvatů
Poruchy oka diplopie,
rozostřené vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
Srdeční poruchy prodloužený
interval QT na
elektrokardiogramu
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel
Gastrointestinální
poruchy
bolesti břicha, průjem,
dyspepsie,
zvracení,
nauzea
pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální
výsledky jaterních
funkčních testů
jaterní selhání,
hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka alopecie,
ekzém,
svědění
toxická
epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní erytém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalová slabost,
myalgie
rabdomyolýza a
zvýšení hladin
kreatinfosfokinázy
v krvi*
Poruchy ledvin a
močových cest
akutní poškození
ledvin
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie/únava
MedDRA Třídy
orgánových
systémů
Kategorie frekvence
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
poranění
* Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topiramátu.
V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.
V některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně.
Případy encefalopatie se obvykle objevily na začátku léčby (po několika dnech až několika měsících)
a po přerušení léčby byly reverzibilní.
Pediatrická populace
U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky, bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem v
placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát z těchto pacientů bylo léčeno
levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4 až 16 let, bylo celkem pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích.
233 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto
pediatrických věkových skupinách, jsou tyto údaje doplněny o post-marketingové zkušenosti při
používání levetiracetamu.
Navíc 101 kojenců ve věku pod 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší než 12 měsíců.
Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech
schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem
kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u
dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí
než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku od 4 do 16 let zvracení (velmi časté, 11,2 %), agitace
(časté, 3,4 %), změny nálady (časté, 2,1 %), citová labilita (časté, 1,7 %), agrese (časté, 8,2 %),
abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %) bylo hlášeno častěji než v ostatních
věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně
než 4 roky, podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a poruchy koordinace (časté, 3,3 %) byly hlášeny
častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.
Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro
hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 -
16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky
protokolu ("per-protocol" populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem
na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a
paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se
chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde
o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití
ověřeného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali
levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a
emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9. Předávkování
Symptomy
Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy
vědomí, respirační útlum a kóma.
Léčba předávkování
Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné
specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může
zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního
metabolitu 74%.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamid), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických
přípravcích.
Mechanismus účinku
Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk, ani normální přenos
nervových vzruchů.
In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a
betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v
mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který
je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na
synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních
modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a
synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a
primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.
U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj /
fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,
dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.
Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (4–16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této
studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek.
44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence
parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě
bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po
dobu alespoň 1 roku.
U dětí (ve věku 1 měsíc až 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené
placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii
dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na
základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do
50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve
dvou dílčích dávkách.
Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondentů, tj.
procento pacientů s ≥ 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího
stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video
EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video
EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem
a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondenty. Výsledky se shodují napříč
věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů nejméně
po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců.
Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s
nově diagnostikovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno
diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální
záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání
karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi.
Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s
karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95%
CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).
Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).
Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u
různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 %
pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s
myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 %
pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.
Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou
generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u
různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie
s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této
studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den
u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů
s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za
týden o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických
záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu
alespoň 1 roku.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je
lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně
clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní
variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.
Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě
perorálního podání levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny
levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.
Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i
dospělých (poměr koncentrace ve slinách / koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro
tablety a 4 hodiny po podání perorálního roztoku).
Dospělí a dospívající
Absorpce
Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání se blíží 100 %.
Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného
stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a
43 μg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.
Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.
Distribuce
Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní
plazmy (< 10%).
Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu
vody v organismu.
Biotransformace
Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24%
dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu Pnepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v
řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.
Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra
(1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky).
Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky.
In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního
metabolitu.
In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního
cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu
glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc
neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2,
SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a
in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo
docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami
nepravděpodobná.
Eliminace
Plazmatický poločas u dospělých byl 7 ± 1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.
Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se
vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66% dávky; v případě
jeho primárního metabolitu 24 % dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že
levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární
metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.
Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.
Starší populace
U starších osob je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se
snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance
kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje
upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).
U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami
přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.
Porucha funkce jater
U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně
clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance
levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Děti (4–12 let)
Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 - 12 let) byl poločas levetiracetamu
6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.
Po podání opakovaných dávek (20 - 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 - 12 let) byl levetiracetam
rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání.
Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod
křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.
Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky)
Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc - roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována
přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí
kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).
V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala
tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné
hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek
byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal
zanedbatelným.
V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance
levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.
5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
kancerogenního potenciálu nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v
menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro
použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost
a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.
U potkanů nebyly v dávkách až 1 800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí
v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic
u rodičů a první generace potomků.
Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k
nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant /
menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací.
NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí samice
potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2) a mg/kg/den pro plody.
Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální
hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními / kosterními anomáliemi.
NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální
doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2).
Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70,
350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla >= 1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a
vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na
mg/m2).
Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na
standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální
doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza
kopovidon
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát
Potah tablety:
250 mg: potahová soustava Opadry II 85F20694 modrá, obsahující:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
500 mg: potahová soustava Opadry II 85F32004 žlutá, obsahující:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek
žlutý oxid železitý (E172)
1000 mg: potahová soustava Opadry II 85F18422 bílá, obsahující:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
let
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
PVC/Al blistr
Velikost balení:
Levetiracetam STADA 250 mg:10, 20, 30, 50, 60, 100, 150, 180 a 200 potahovaných tablet
Levetiracetam STADA 500 mg:10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 150, 180 a 200 potahovaných tablet
Levetiracetam STADA 1000 mg:10, 20, 30, 50, 60, 100, 150, 180 a 200 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
LEVETIRACETAM STADA 250 mg: 21/757/11-C
LEVETIRACETAM STADA 500 mg: 21/758/11-C
LEVETIRACETAM STADA 1000 mg: 21/760/11-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 10.
Více o léku Levetiracetam stada
Levetiracetam stada
การเลือกผลิตภัณฑ์ในข้อเสนอของเราจากร้านขายยาของเรา
|
มีสินค้า | การจัดส่งจาก 79 CZK 135 CZK |
|
มีสินค้า | การจัดส่งจาก 79 CZK 15 CZK |
|
มีสินค้า | การจัดส่งจาก 79 CZK 69 CZK |
|
มีสินค้า | การจัดส่งจาก 79 CZK 839 CZK |