Levetiracetam stada arzneimittel ag

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Léčivá látka levetiracetam je derivát pyrrolidonu (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamidu),
jenž není chemicky nijak příbuzný se stávajícími antiepileptiky.

Mechanismus účinku
Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů.
In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a
betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích u hlodavců váže na specifické vazebné
místo v mozkové tkáni. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je
považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí
k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že
interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho
antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních
a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.
U člověka potvrdila aktivita u parciální i generalizované epilepsie (epileptiformní
výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií
Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek, s délkou léčby až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 % u pacientů s 1000 mg, 31,6 % u pacientů s 2000 mg, 41,3 % u pacientů
s 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace
U dětí (4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů, s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl
levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek.
Celkem 44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující
dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo
bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této
studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního
roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den
titrovaná do 40 mg/kg/den u kojenců ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka
25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den u dětí ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla
podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.
Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (četnost respondérů, tj.
procento pacientů s ≥ 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího
stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem pomocí 48hodinového video EEG
záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG
záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. Celkem 43,6 % pacientů léčených
levetiracetamem a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondéry. Výsledky se
shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez
záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.
Třicet pět kojenců ve věku do 1 roku s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku <6 měsíců.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od
16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním (controlled release, CR) u 576 pacientů
s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií od 16 let věku. U pacientů musely být přítomny
pouze nevyprovokované parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti
byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400 až 1200 mg/den
nebo levetiracetamu v dávce 1000 až 3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické
odpovědi.

Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů
s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95%
CI: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 %
pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let věku.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
16 týdnů u pacientů od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými
záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů měla juvenilní myoklonickou epilepsii.
V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.
Celkem 58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo
28,6 % pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.
Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající
24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů
(juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo
epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl
levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí
rozdělené do dvou denních dávek.
Celkem 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení
frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při
pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň
měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.