Flixabi

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa ATC kód: L04AB02.

Flixabi je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou na
rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin α
Farmakodynamické účinky

Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFα v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab
zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenních myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek
vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil hojení erodovaných
kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNFα, a současně s tím ztrácí
TNFα svou bioaktivitu.

V kloubech pacientů s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNFα, které
korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Léčba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy infiltraci
zánětlivých buněk do zanícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostředkujících celulární
adhesi, chemotaxi a tkáňovou degradaci. Po léčbě infliximabem byl u pacientů prokázán pokles
sérových hladin interleukinu 6 u pacientů s revmatoidní artritidou se sníženými hladinami hemoglobinu, ve srovnání s hodnotami před
léčbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v počtu nebo
v proliferativních odpovědích na in vitro mitogenní stimulaci ve srovnání s buňkami neléčených
pacientů. U pacientů s psoriázou vedla léčba infliximabem k poklesu epidermálního zánětu
a normalizaci diferenciace keratinocytů v psoriatických placích. U psoriatické artritidy snížilo
krátkodobé podávání infliximabu počet T-lymfocytů a cév v synovii i psoriaticky změněné kůži.

Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných před léčbou a za čtyři týdny po podání infliximabu
prokázalo významný pokles detekovatelného TNFα. Léčba pacientů s Crohnovou chorobou
infliximabem vedla též k podstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markeru zánětu,
CRP. Celkový počet leukocytů v periferní krvi byl u pacientů léčených infliximabem ovlivněn jen zcela
minimálně, i když změny lymfocytů, monocytů a neutrofilů odrážely posuny k normálním hodnotám.
Mononukleáry v periferní krvi s neléčenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a k žádným podstatným
změnám nedocházelo po léčbě infliximabem ani v produkci cytokinů stimulovanými PBMC. Analýza
mononukleárních buněk lamina propria, získaných biopsií střevní sliznice, prokázala, že podávání
infliximabu vede k poklesu počtu buněk schopných exprese TNFα a interferonu γ. Dodatečné
histologické studie přinesly důkazy toho, že léčba infliximabem omezuje infiltraci zánětlivých buněk do
postižených oblastí střeva a hladiny markerů zánětu v těchto místech. Endoskopická vyšetření střevní
sliznice prokázala u pacientů léčených infliximabem, že se sliznice hojí.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida u dospělých
Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, pivotních klinických hodnoceních: ATTRACT a ASPIRE. V obou studiích bylo povoleno
současné podávání stabilních dávek kyseliny listové, perorálních kortikosteroidů nesteroidních protizánětlivých léčiv
Primárními cílovými parametry byly redukce známek a příznaků, stanovených podle kritérií„American
College of Rheumatology“ strukturálního poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a příznaků byla
definována jako nejméně 20 % zlepšení měření funkce/invalidity, erytrocytů nebo C-reaktivní protein. ACR-N užívá stejná kriteria jako ACR20, počítáno podle
nejnižšího procenta zlepšení bolesti i otoku kloubů, počtu citlivých kloubů a mediánu 5 zbývajících
kritérií odpovědi ACR. Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno změnou oproti výchozí hodnotě podle Sharpova bodovacího systému v modifikaci van
der Heijdové 0-440 oproti výchozím hodnotám u pacientů v průběhu času bylo použito dotazníku HAQ Questionnaire; scale 0-3
V klinickém hodnocení ATTRACT kontrolovaném placebem, kterého se zúčastnilo 428 pacientů
s aktivní revmatoidní artritidou navzdory léčbě methotrexátem, byly hodnoceny odpovědi ve 30. ,
54. a 102. týdnu. Přibližně 50 % pacientů bylo ve funkční třídě III. Pacientům bylo podáváno placebo,
mg/kg nebo 10 mg/kg infliximabu v 0 , 2 a 6. týdnu a poté každý 4. nebo 8. týden. Všichni pacienti
dostávali 6 měsíců před zařazením do studie stabilní dávky methotrexátu a zůstali na stabilních dávkách v průběhu studie.
Výsledky v 54. týdnu v Tabulce 3. Vyšší stupně klinické odpovědi u všech skupin pacientů léčených infliximabem ve srovnání s methotrexátem samotným.

Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubů pozorována v 54. týdnu u všech skupin pacientů léčených infliximabem
Účinky pozorované v 54. týdnu přetrvávaly až do 102. týdne. Vzhledem k velkému počtu pacientů
vyřazených z léčby nemohla být definována závažnost rozdílu účinku mezi skupinou pacientů léčených
infliximabem a samotným methotrexátem.

Tabulka Účinky na ACR20, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu,
ATTRACT
infliximabb
Kontrolaa
mg/kg
každých
týdnů
mg/kg
každé
týdny
10 mg/kg
každých
týdnů
10 mg/kg
každé
týdny
Celkem
Infliximab b
Pacienti s ACR20 odpovědí/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 pacienti hodnocení
Celkové skóred Heijde-modified Sharp
score
Změna oproti výchozí
hodnotě Pacienti bez
zhoršení/pacienti
13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 hodnocení
Změna HAQ oproti výchozí
hodnotě v průběhu časue
87 86 85 87 81 Průměr ± SDc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,a Kontroly = všichni pacienti měli aktivní RA i když byli léčeni stabilními dávkami methotrexátu po dobu 6 měsíců před
zařazením a zůstali na stabilních dávkách během studie. Souběžné podávání stabilních dávek perorálních kortikosteroidů
b Všechny dávky infliximabu, podávané v kombinaci s methotrexátem a kyselinou listovou, s některými kortikosteroidy a/nebo
NSAID.
c p < 0,001, pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou.
d Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubů.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire; větší hodnoty znamenají menší invaliditu.

Ve studii ASPIRE, které se zúčastnilo 1 004 pacientů dosud neléčených methotrexátem s
časnouodpovědi v 54. týdnu podáván methotrexát infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 8. týden. Výsledky z 54. týdnu jsou uvedeny v Tabulce 4.

Po 54 týdnech bylo výsledkem léčby dávkami infliximabu + methotrexátu statisticky významně větší
zlepšení známek a symptomů ve srovnání se samotným methotrexátem, jak prokázal poměr pacientů,
kteří dosáhli odpovědi ACR20, ACR50 a ACR70.

Ve studii ASPIRE mělo více než 90 % pacientů nejméně dvě vyhodnotitelná rentgenová vyšetření.
Snížení rychlosti progrese strukturálního poškození byla zjištěna ve 30. a 54. týdnu u skupiny léčené
infliximabem + metotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem.

Tabulka Účinky na ACRn, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu,
ASPIRE
Infliximab + MTX
Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Kombinace
Randomizovaní pacienti 282 359 363 Procento zlepšení ACR
Průměr ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,Změna oproti výchozí hodnotě
v celkovém skóre modified Sharp scoreb
Průměr ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,Medián 0,43 0,00 0,00 0,Zlepšení oproti výchozí hodnotě v HAQ,
zprůměrováno v průběhu času od 30. do
54. týdne

Průměr ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,a p < 0,001 pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou.
b Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubu.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire: větší hodnoty ukazují menší invaliditu.
d p = 0,030 a < 0,001 pro skupiny pacientů léčených 3 mg/kg a 6 mg/kg ve srovnání s placebem + MTX.

Údaje podporující titrování dávky u revmatoidní artritidy vycházejí ze studií ATTRACT, ASPIRE
a START. START byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, trojramenná studie
bezpečnosti na paralelních skupinách. V jednom z ramen studie titrovat dávku u pacientů s nedostatečnou odpovědí z 3 mg/kg postupným zvyšováním dávky
o 1,5 mg/kg až na 9 mg/kg. Většina dávky.Z pacientů, kteří tuto titraci potřebovali, dosáhlo 80 % klinické odpovědi a u většiny z nich

Crohnova choroba u dospělých
Zahajovací léčba u středně závažné až závažné Crohnovy choroby
Účinnost jednorázového podání infliximabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii s podáváním různě velkých dávek, do níž bylo zařazeno 108 pacientů s
aktivní Crohnovou chorobou 108 pacientů jich bylo 27 léčeno doporučenými dávkami infliximabu 5 mg/kg. Všichni tito pacienti se
vyznačovali neadekvátní odpovědí na předchozí konvenční léčbu. Nemocní zařazení do studie mohli
pokračovat v současném užívání stabilních dávek konvenční léčby, což také v 92 % případů nastalo.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat léčebnou odpověď,
definovanou poklesem CDAI o ≥ 70 bodů oproti výchozí hodnotě ve 4. týdnu studie, a to bez nutnosti
zvýšení užívání léčivých přípravků nebo provedení chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.
Pacienti, u nichž byla ve 4. týdnu zaznamenána léčebná odpověď, byli dále sledování až do12. týdne.
Sekundárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, u nichž bylo možno ve 4. týdnu zaznamenat
klinickou remisi
Ve 4. týdnu po podání jedné dávky bylo dosaženo klinické odpovědi u 22 z 27 léčených infliximabem v dávce 5 mg/kg ve srovnání se 4 z 25 remise pozorována v průběhu 2 týdnů s maximální odpovědí ve 4. týdnu. Při posledním vyšetření ve 12. týdnu
13 z 27
Udržovací léčba u středně závažné až závažné aktivní Crohnovy choroby u dospělých
Účinnost opakovaných infuzí s infliximabem byla studována v jednoroční klinické studii Všem 573 pacientům se středně závažnou až závažnou aktivní Crohnovou chorobou
pacientů kortikoidy a/nebo imunosupresivadruhém týdnu se u všech pacientů hodnotila klinická odpověď a byli randomizováni do jedné ze
léčených skupin; skupina léčená placebem, skupina na udržovací léčbě 5 mg/kg a skupina na
udržovací léčbě 10 mg/kg. Všechny 3 skupiny dostaly opakované infuze v týdnu 2 a 6 a pak každý
týden.

Z 573 randomizovaných pacientů bylo u 335 pacienti byli klasifikováni jako respondéři 2. týdne a byli zahrnuti do primární analýzy Mezi pacienty, kteří byli ve 2. týdnu klasifikováni jako non-respondéři, bylo v 6. týdnu dosaženo
klinické odpovědi u 32 % Později se obě skupiny počtem pozdních respondérů nelišily.

Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi a doba do ztráty odpovědi až do 54. týdne. Po 6. týdnu bylo povoleno snížit dávku kortikoidů.

Tabulka Vliv na míru odpovědi a remise, údaje z klinického hodnocení ACCENT I ACCENT I % pacientů
Placebo Udržovací
léčba Infliximab
Udržovací léčba
mg/kg
Infliximab
Udržovací léčba
10 mg/kg
Medián času do ztráty odpovědi až do
54. týdne
19 týdnů 38 týdnů
> 54 týdnů
30. týden
Klinická odpověďa 27,3 51,3 59,Klinická remise 20,9 38,9 45,Remise bez steroidů 10,7 54. týden
Klinická odpověďa 15,5 38,1 47,Klinická remise 13,6 28,3 38,Setrvalá remise bez steroidůb 5,7 28,6 a Snížení CDAI ≥ 25 % a ≥ 70 bodů.
b CDAI < 150 ve 30. i 54. týdnu a 3 měsíce před 54. týdnem bez kortikoidů u pacientů, kteří při zařazení užívali kortikoidy.

Od 14. týdne mohli pacienti, kteří odpovídali na léčbu, ale následně došlo k vytracení jejich klinického
prospěchu, přejít na dávku infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně
randomizováni. Osmdesát devět procent na udržovací léčbu infliximabem v dávce 5 mg/kg, po 14. týdnu odpovídalo na léčbu infliximabem
v dávce 10 mg/kg.

Zlepšení měřítek kvality života, snížení hospitalizací souvisejících s chorobou a užívání kortikosteroidů
bylo zřejmé ve 30. a 54. týdnu u skupin na udržovací léčbě infliximabem v porovnání se skupinou na
udržovací léčbě placebem.

Infliximab s AZA nebo bez AZA byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s aktivním
komparátorem chorobou a měli medián trvání choroby 2,3 roku. Na začátku 27,4 % pacientů užívalo systémové kortikosteroidy,
14,2 % pacientů užívalo budesonid a 54,3 % pacientů užívalo sloučeniny 5-ASA. Pacienti byli
randomizováni do skupin s AZA v monoterapii, infliximabem v monoterapii nebo infliximabem a AZA
v kombinované léčbě. Infliximab byl podáván v dávce 5 mg/kg v 0., 2., 6. týdnu a poté každý 8 týden.
AZA byl podáván v denní dávce 2,5 mg/kg.

Primárním cílovým parametrem této studie byla remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu,
která byla definována jako pacient v klinické remisi neužíval perorální systémové kortikosteroidy v dávce > 6 mg/den. Výsledky viz Tabulka 6.
Podíl pacientů se slizničním hojením v 26. týdnu byl signifikantně vyšší ve skupinách infliximab s AZA
v kombinaci AZA v monoterapii
Tabulka Procento pacientů, kteří dosáhli klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu,
SONIC
Monoterapie AZA Monoterapie
Infliximab
Kombinovaná terapie
Infliximab + AZA
26. týden
Všichni randomizovaní pacienti 30,0 % 56,8 % * Hodnoty p reprezentují jednotlivé léčebné skupiny s infliximabem ve srovnání s monoterapií AZA.

Obdobné trendy v dosažení klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy byly pozorovány v
50. týdnu. Navíc bylo při užívání infliximabu pozorováno zlepšení kvality života, měřené dle IBDQ.

Zahajovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi
Účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do níž
bylo zařazeno 94 pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi, trvající nejméně 3 měsíce. Z nich bylo
31 léčeno infliximabem v dávce 5 mg/kg. Přibližně 93 % z účastníků studie bylo v předchozím období
léčeno antibiotiky nebo imunosupresivy.

Současné užívání stálých dávek léků konvenční terapie bylo povoleno a 83 % pacientů pokračovalo
alespoň v jedné z těchto terapií. Nemocní dostávali tři dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0.,
2. a 6. týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26 týdnů. Primárním cílovým parametrem bylo
procento pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpověď, definovanou jako pokles počtu
píštělí, drénovatelných mírnou kompresí, o ≥ 50 % oproti výchozí hodnotě, a to nejméně při dvou po
sobě následujících návštěvách lékaře s odstupem 4 týdnů, bez nutnosti zvyšovat užívání léčivých
přípravků nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.

Ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg dosáhlo klinické odpovědi 21 ze 31 nástupu klinické odpovědi činil ve skupině léčené infliximabem 2 týdny. Medián trvání klinické
odpovědi byl 12 týdnů. Uzavření píštěle se podařilo dosáhnout u 55 % pacientů léčených infliximabem,
ale jen u 13 % pacientů ze skupiny placebové
Udržovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi
Účinnost opakovaných infuzí infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byla hodnocena
v jednoroční klinické studii v týdnu 0, 2 a 6. Na začátku mělo 87 % pacientů perianální píštěle, 14 % abdominální píštěle a 9 %
rektovaginální píštěle. Medián skóre CDAI byl 180. Ve 14. týdnu proběhlo hodnocení klinické
odpovědi u 282 pacientů, kteří pak byli randomizováni do skupin, které dostávaly buď placebo nebo
mg/kg infliximabu každý 8. týden po dobu 46 týdnů.

Respondéři 14. týdne randomizace do ztráty odpovědi
Tabulka Vliv na míru odpovědi, údaje ze studie ACCENT II ACCENT II Placebo
Udržovací léčba
Infliximab
Udržovací léčba
Hodnota p
Medián času do ztráty odpovědi až do
54. týdne
14 týdnů > 40 týdnů < 0,54. týden
Odpověď píštělí b Absence jakýchkoli drénujících píštělí.

Počínaje 22. týdnem mohli pacienti, kteří původně odpovídali na léčbu a následně došlo ke ztrátě
odpovědi, přejít k aktivní nové léčbě každých 8 týdnů, s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla
dávka, ke které byli původně randomizováni. Mezi pacienty ze skupiny s dávkou infliximabu 5 mg/kg,
kteří po 22. týdnu přešli na vyšší dávku z důvodu ztráty odpovědi píštělí, celkem 57 % odpovědělo na novou terapii infliximabem v dávce 10 mg/kg každých 8 týdnů.

Nebyl signifikantní rozdíl mezi infliximabem a placebem v poměru pacientů s udrženým uzavřením
všech píštělí do 54. týdne, dále nebyl signifikantní rozdíl v symptomech, jako jsou proktalgie, abscesy
a infekce močového traktu nebo v počtu nově vzniklých píštělí během léčby.

Udržovací léčba infliximabem podávaným každých 8 týdnů oproti placebu významně snižovala potřebu
hospitalizací spojených s nemocí a chirurgických zákroků. Navíc bylo pozorováno snížení užívání
kortikosteroidů a zlepšení kvality života.

Ulcerózní kolitida u dospělých
Bezpečnost a účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných klinických studiích závažnou až závažnou aktivní ulcerózní kolitidou s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčby [perorální kortikosteroidy, aminosalicyláty a/nebo
imunomodulátory aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. V obou studiích byli pacienti randomizováni
buď do skupiny, ve které užívali placebo, infliximab v dávce 5 mg/kg nebo infliximab v dávce
10 mg/kg v 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu a ve studii ACT 1 ve 30., 38. a 46. týdnu.
Snížení dávky kortikosteroidů bylo povoleno po 8. týdnu.

Tabulka Účinky na klinickou odpověď, klinickou remisi a slizniční hojení v 8. a 30. týdnu.
Kombinované údaje z ACT 1 a 2.

Placebo
Infliximab
mg/kg 10 mg/kg Kombinovaná léčba
Randomizované subjekty 244 242 242 Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí
Klinická odpověď v 8. týdnua 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 %
Klinická odpověď ve 30. týdnua 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 %
Trvalá odpověď
Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi
Klinická remise v 8. týdnua 10,2 % 36,4 % 29,8 % 33,1 %
Klinická remise ve 30. týdnua 13,1 % 29,8 % 36,4 % 33,1 %
Trvalá remise

Placebo
Infliximab
mg/kg 10 mg/kg Kombinovaná léčba
Procento subjektů se slizničním
hojením

Slizniční hojení v 8. týdnua 32,4 % 61,2 % 60,3 % 60,7 %
Slizniční hojení ve 30. týdnua 27,5 % 48,3 % 52,9 % 50,6 %
a p < 0,001, u každé skupiny léčené infliximabem oproti placebu.

Účinnost infliximabu do 54. týdne byla hodnocena ve studii ACT 1.
V 54. týdnu byla zaznamenána klinická odpověď u 44,9 % pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou
infliximabem ve srovnání s 19,8 % pacientů ve skupině placeba hojení se v 54. týdnu vyskytla u větší části pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem
ve srovnání se skupinou placeba p < 0,001užívající kombinovanou léčbu infliximabem než u pacientů ve skupině placeba p < 0,001 a resp. 20,2 % oproti 6,6 %, p < 0,001
Větší část pacientů ve skupině kombinované léčby infliximabem mohla přerušit užívání kortikosteroidů
bez přerušení klinické remise ve srovnání se skupinou placeba ve 30. týdnu p < 0,001, kombinovaná analýza dat z ACT 1 a ACT 2data z ACT 1
Analýza sloučených dat ze studií ACT 1 a ACT 2 a jejich prodloužení, hodnocených od začátku po
54 týdnů, prokázala u léčby infliximabem snížení hospitalizací a chirurgických zákroků souvisejících s
ulcerózní kolitidou. Počet hospitalizací souvisejících s ulcerózní kolitidou byl významně nižší ve
skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg než v placebové skupině hospitalizací na 100 paciento-roků: 21 a 19 oproti 40 v placebové skupině; p = 0,019, respektive
p = 0,007infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg také nižší než ve skupině placebové zákroků na 100 paciento-roků: 22 a 19 oproti 34; p = 0,145, respektive p = 0,022
Podíl subjektů, které podstoupily kdykoli během 54 týdnů po první infuzi hodnoceného léčiva
kolektomii, byl sledován ve studiích ACT 1 a ACT 2 i jejich prodlouženích a získaná data pak byla
kombinována. Ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg a 10 mg/kg podstoupilo kolektomii méně
subjektů placebové
Snížení incidence kolektomie bylo hodnoceno také v jiné randomizované, dvojitě zaslepené studii
kolitidou, u kterých se nepodařilo dosáhnout odpovědi na intravenózně podávané kortikosteroidy
a u kterých proto bylo vyšší riziko kolektomie. Významně méně kolektomií bylo během 3 měsíců od
infuze hodnoceného léčiva provedeno u pacientů, kterým byla aplikována jednotlivá dávka infliximabu
mg/kg, než u pacientů, kteří dostávali placebo
Ve studiích ACT 1 i ACT 2 infliximab zlepšil kvalitu života, což potvrdilo statisticky významné
zlepšení jak u měřítka specifického pro nemoc, IBDQ, tak zlepšením 36-položkového krátkého
dotazníku SF-36.

Ankylozující spondylitida u dospělých
Účinnost a bezpečnost infliximabu byly posuzovány ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI skóre ≥ 4 a bolest ≥ 4 na škále 1-10
V první studii mg/kg infliximabu, nebo placebo v 0., 2., 6. týdnu 12. týdnem, začali pacienti léčení placebem dostávat infliximab v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů až do
54. týdne. Po prvním roce klinického hodnocení přešlo 53 pacientů do otevřeného pokračování
klinického hodnocení, které trvalo až do 102. týdne.

Ve druhé klinické studii a 6. týdnu a pak každých 6 týdnů až do 24. týdne. Posléze všechny subjekty pokračovaly na infliximabu
každých 6 týdnů až do 96. týdne. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu. Ve skupině 2, po počáteční
infuzi ve 36. týdnu, pak pacienti s BASDAI skóre ≥ 3 zjištěným při 2 po sobě jdoucích návštěvách
dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne.

V klinickém hodnocení ASSERT bylo zlepšení známek a příznaků pozorováno už 2. týden. Ve
24. týdnu byl počet ASAS 20 respondérů ve skupině s placebem 15/78 s infliximabem v dávce 5 mg/kg jich bylo 123/201 pokračovalo v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem
80 subjektů, mezi nimi 71
V klinickém hodnocení P01522 bylo zlepšení známek a příznaků také pozorováno již 2. týden. Ve
12. týdnu byl počet BASDAI 50 respondérů v placebové skupině 3/35 infliximabu jich bylo 20/35 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem ještě 49 pacientů, mezi nimi 30 BASDAI 50 respondérů.

V obou studiích se také významně zlepšila fyzická funkce a kvalita života, vychází-li se z měření
pomocí BASFI a skóre fyzické složky SF-36.

Psoriatická artritida u dospělých
Účinnost a bezpečnost byla hodnocena v rámci dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studií u pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou.

V první klinické studii trpících aktivní polyartikulární psoriatickou artritidou. Během 16 týdnů dvojitě zaslepené fáze dostávali
pacienti buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo v 0., 2., 6. a 14. týdnu Počínaje 16. týdnem, pacienti léčení placebem začali dostávat infliximab a všichni pacienti následovně
mg/kg infliximabu každých 8 týdnů až do 46. týdne. Po prvním roce studie bylo 78 pacientů
převedeno do prodloužené nezaslepené fáze, trvající až do 98. týdne.

Ve druhé klinické studii trpících aktivní psoriatickou artritidou pokračovalo v užívání stabilních dávek methotrexátu dvojitě zaslepené fáze bylo pacientům v 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu podáváno buď 5 mg/kg infliximabu
nebo placebo oproti výchozímu stavu s ohledem na otok a citlivost kloubů převedeno na podávání infliximabu převedeníinfliximabu. Přípravek byl poté podáván všem pacientům až do 46 týdne.

Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v klinických studiích IMPACT a IMPACT 2 jsou uvedeny níže
v tabulce 9:

Tabulka Účinek na ACR a PASI ve studiích IMPACT a IMPACT IMPACT IMPACT 2*
Placebo
Infliximab
Infliximab
Placebo
Infliximab
Infliximab
Randomizovaní
pacienti
52 52 neuplatňuje
sea
100 100
Odpověď ACR n 52 52 78 100 100 odpověď ACR 20* 5odpověď ACR 50* 0odpověď ACR 70* 0Odpověď PASI n 87 83 Odpověď PASI 75** 1 * Analýza populace ITT a Údaje z 98. týdne pro IMPACT zahrnují údaje o kombinovaných pacientech s placebem i infliximabem, kteří se účastnili
nezaslepeného prodloužení hodnocení.
b Na základě pacientů s výchozím PASI > 2,5 pro IMPACT a pacientů s > 3 % výchozím BSA psoriatickým postižením kůže
pro IMPACT 2.
** Odpověď PASI 75 pro IMPACT není zahrnuta vzhledem k nízkému n; p < 0,001 pro infliximab proti placebu ve 24. týdnu
pro IMPACT 2.

V rámci klinických hodnocení IMPACT a IMPACT 2 byly zjištěny klinické odpovědi již ve 2. týdnu,
které přetrvávaly až do 98. respektive 54. týdne. Účinnost byla potvrzena při současném i bez
současného podávání methotrexátu. U pacientů léčených infliximabem bylo pozorováno snížení
v parametrech periferní charakteristiky aktivity psoriatické artritidy počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a přítomnost entezopatie
V klinickém hodnocení IMPACT 2 se posuzovaly rentgenologické změny. Na začátku, ve
24. a 54. týdnu se shromažďovaly rentgenové snímky rukou a nohou. Léčba infliximabem ve srovnání s
placebem zpomalovala progresi poškození periferních kloubů, primárního cílového parametru ve
24. týdnu, vyjadřovaného změnou celkového upraveného skóre vdH-S oproti výchozímu stavu ± SD byl v placebové skupině 0,82 ± 2,62, naproti tomu v infliximabové skupině činil -0,70 ± 2,53;
p < 0,001v 54. týdnu záporný.

U pacientů léčených infliximabem bylo zjištěno signifikantní zlepšení fyzické výkonnosti, hodnocené
HAQ. Signifikantní zlepšení v kvalitě života závislé na zdraví bylo rovněž prokázáno ve vypracovaných
fyzických i mentálních souhrnných skóre škály SF-36 v rámci studie IMPACT 2.

Psoriáza u dospělých
Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených
studiích: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v obou studiích měli psoriázu s plaky [Body Surface Area, BSA] ≥ 10 % a skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti [Psoriasis Area and
Severity Index, PASI] ≥ 12kteří v desátém týdnu dosáhli ≥ 75 % zlepšení oproti původním hodnotám PASI.

Studie SPIRIT hodnotila účinnost indukční terapie infliximabem u 249 pacientů s psoriázou s plaky,
kteří dostávali v předchozím období PUVA nebo systémovou léčbou. Pacienti obdrželi v týdnech 0, a 6 infliximab v dávce buď 3, nebo 5 mg/kg nebo infuze placeba. Pacienti se skóre PGA ≥ 3 byli
způsobilí k další infuzní dávce stejné léčby ve 26. týdnu.
Ve studii SPIRIT byl podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 v 10. týdnu 71,7 % ve skupině léčené
infliximabem v dávce 3 mg/kg, 87,9 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg a 5,9 % ve
skupině placeba 6. a 26. týdnem se příznaky psoriázy postupně vrátily s mediánem času do relapsu choroby > 20 týdnů.
Nebyl pozorován žádný rebound fenomén.

Studie EXPRESS hodnotila účinnost indukční a udržovací terapie infliximabem u 378 pacientů
s psoriázou s plaky. Pacienti obdrželi dávku 5 mg/kg infliximabu nebo infuze placeba v 0., 2. a 6. týdnu,
následovala udržovací terapie každých 8 týdnů do 22. týdne ve skupině placeba a do 46. týdne ve
skupině infliximabu. Ve 24. týdnu byla skupina placeba převedena na indukční terapii infliximabem
indexu NAPSI či acitretinem obdrželo 71,4 % pacientů, ačkoliv nebyli nutně na léčbu rezistentní. Hlavní výsledky jsou
uvedeny v tabulce 10. U pacientů léčených infliximabem byly významné klinické odpovědi PASI patrné při první návštěvě u podskupiny pacientů, kteří byli dříve systémově léčeni, podobná jako u celkové sledované populace.

Tabulka Souhrn PASI odpovědi, PGA odpovědi a procenta pacientů se všemi nehty zahojenými v 10., 24.
a 50. týdnu. EXPRESS.
Placebo →
Infliximab 5 mg/kg
Infliximab 5 mg/kg
10. týden
n 77 ≥ 90 % zlepšení 1 ≥ 75 % zlepšení 2 ≥ 50 % zlepšení 6 Skóre PGA: žádná Skóre PGA: žádná 24. týden
n 77 ≥ 90 % zlepšení 1 ≥ 75 % zlepšení 3 ≥ 50 % zlepšení 5 Skóre PGA: žádná Skóre PGA: žádná 50. týden
n 68 ≥ 90 % zlepšení 34 ≥ 75 % zlepšení 52 ≥ 50 % zlepšení 61 Skóre PGA: žádná Skóre PGA: žádná Všechny nehty zahojenéc
10. týden 1/65 24. týden 3/65 50. týden 27/64 a p < 0,001, pro každou ze skupin s infliximabem oproti kontrole.
b n = 292.
c Analýza byla založena na subjektech s psoriázou nehtů při zařazení ve skupině s infliximabem 4,6, a 4,3 ve skupině s placebem.

Významné zlepšení oproti výchozím hodnotám bylo prokázáno u DLQI a mentální složky SF 36
Pediatrická populace

Crohnova choroba u dětí Ve studii REACH 112 pacientů Crohnovou chorobou dostávalo infiximab v dávce 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu. U všech pacientů byla požadována stabilní
dávka 6-MP, AZA nebo MTX Pacienti, u kterých lékař v 10. týdnu zjistil klinickou odpověď, byli randomizováni a dostávali
infliximab v dávce 5 mg/kg buď v 8týdenních, nebo v 12týdenních intervalech jako udržovací léčbu.
Pokud odpověď během udržovací léčby vymizela, bylo možné přejít k vyšší dávce ke kratšímu dávkovacímu intervalu přešlo k této léčbě skupině s udržovací léčbou s 12týdenním intervalemtomto přechodu znovu dosaženo klinické odpovědi.
Podíl subjektů s klinickou odpovědí v 10. týdnu byl 88,4 % v 10. týdnu byl 58,9 % Ve 30. týdnu byl podíl subjektů s klinickou remisí vyšší ve skupině s 8týdenním intervalem 31/5255,8 % skupině s udržovací léčbou s 12týdenním intervalem Údaje o píštělích vycházejí z PCDAI skóre. Z 22 subjektů ze sloučených skupin s udržovací léčbou s 8-
a 12týdenními intervaly, které měly při zařazení do studie píštěle, mělo 63,6 % na léčbu píštělí v 10. týdnu, respektive 59,1 %
Navíc bylo oproti stavu při zařazení zaznamenáno významné zlepšení kvality života a úrovně i
významná redukce užívání kortikosteroidů.

Ulcerózní kolitida u dětí Bezpečnost a účinnost infliximabu byly hodnoceny v multicentrickém, randomizovaném,
nezaslepeném, paralelně uspořádaném klinickém hodnocení věku od 6 do 17 let kolitidou léčbu. Při vstupu do klinického hodnocení 53 % pacientů užívalo imunomodulační léčbu a/nebo MTXsnižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po 0. týdnu.

Všichni pacienti podstoupili indukční režim 5 mg/kg infliximabu v 0, 2. a 6. týdnu. Pacienti, kteří
neodpovídali na infliximab v 8. týdnu bezpečnosti. V 8. týdnu bylo randomizováno 45 pacientů, kteří užívali 5 mg/kg infliximabu jako
udržovací léčbu buď v 8 nebo ve 12 týdenních intervalech.

Podíl pacientů s klinickou odpovědí na léčbu v 8. týdnu byl 73,3 % v 8. týdnu pro skupinu se současnou imunomodulační léčbou při vstupu i pro skupinu bez této léčby
byla podobná. Klinická remise v 8. týdnu měřená pomocí skóre indexu aktivity ulcerózní kolitidy u dětí

V 54. týdnu byl podíl pacientů s klinickou remisí měřenou dle PUCAI skóre 38 % s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a 18 % 12 týdnech. U pacientů užívajících kortikosteroidy při vstupu byl poměr pacientů v remisi
a neužívajících kortikosteroidy v 54. týdnu 38,5 % týdnech a 0%
V tomto klinickém hodnocení bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až
11 let věku stanoveny definitivní závěry o vlivu věku, byl zde vyšší počet pacientů v mladší věkové skupině,
u kterých bylo zvyšováno dávkování nebo byla ukončena léčba z důvodu nedostatečného účinku.

Jiné pediatrické indikace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím infliximab u všech podskupin pediatrické populace
v léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující
spondylitidy, psoriázy a Crohnovy choroby