Febuxostat sandoz

U zdravých subjektů se maximální plasmatické koncentrace (cmax) a křivka plochy pod křivkou
koncentrace a času (AUC) febuxostatu zvýšily úměrně s dávkou po jednorázových a opakovaných
dávkách 10 mg až 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné
zvýšení AUC u febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné kumulaci, pokud jsou dávky 10 mg až 240 mg
podávány každých 24 hodin. Febuxostat má zdánlivý střední terminální eliminační poločas (t1/2) přibližně
až 8 hodin.

Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s hyperurikémií a
dnou léčených febuxostatem v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně. Farmakokinetické parametry
febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s parametry získanými u zdravých subjektů,
což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní pro farmakokinetické/farmakodynamické
hodnocení u populace pacientů s dnou.

Absorpce
Febuxostat se rychle (tmax 1,0 až 1,5 h) a dobře vstřebává (minimálně 84%). Po jednorázové nebo
opakované perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,0 až
5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.
Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem s
vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení koncentrace
kyseliny močové v séru (80 mg opakovaná dávka). Febuxostat může být tudíž užíván nezávisle na jídle.

Distribuce
Zdánlivý ustálený distribuční objem (Vss/F) febuxostatu se pohybuje od 29 do 75 l po perorálních
dávkách 10 až 300 mg. Vazba na plasmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2% (primárně na albumin)
a je konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na plasmatické proteiny
u účinných metabolitů se pohybuje od 82 % do 91 %.

Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému
uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UDPGT) a oxidací v systému cytochromu P450 (CYP). Byly
identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plasmě u
člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se

tvořily primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat glukuronid se tvořil
primárně v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.

Eliminace
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v dávce
80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat (3 %), acylglukuronid léčivé látky
(30 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (13 %) a další neznámé metabolity (3 %).
Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve stolici jako nezměněný febuxostat (12 %), acyl
glukuronid léčivé látky (1 %), jeho známé oxidativní metabolity a jejich konjugáty (25 %) a další
neznámé metabolity (7 %).

Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin se cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Průměrná
celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině s normální funkcí
ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. cmax a AUC účinných
metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin však není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater
Po opakovaných dávkách 80 mg febuxostatu u pacientů s mírnou (Child-Pugh skóre A) nebo středně
těžkou (Child-Pugh skóre B) poruchou funkce jater se cmax a AUC febuxostatu a jeho metabolitů
významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C).

Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách febuxostatu u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.

Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách febuxostatu byly cmax a AUC o 24 % a 12 % vyšší u žen než u
mužů. Váhově upravené cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná úprava
dávkování podle pohlaví.