Entecavir sandoz

a. Přehled bezpečnostního profilu
V klinických studiích u pacientů s kompenzovaným jaterním onemocněním byly mezi nejčastějšími
nežádoucími účinky různého stupně závažnosti s alespoň možnou souvislostí s entekavirem bolest hlavy
(9 %), únava (6 %), závratě (4 %) a nauzea (3 %). Během léčby entekavirem a po jejím přerušení byla
také hlášena exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4 a c. Popis vybraných nežádoucích účinků).

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků vychází ze zkušeností postmarketingového sledování a čtyř klinických
studií, při nichž 1720 pacientů s chronickou infekcí virem hepatitidy B a kompenzovaným jaterním
onemocněním užívalo ve dvojitě zalepeném režimu entekavir (n = 862) nebo lamivudin (n = 858) po
dobu až 107 týdnů (viz bod 5.1). V těchto studiích byl porovnáván bezpečnostní profil včetně abnormalit
laboratorních hodnot entekaviru 0,5 mg denně (679 pacientů doposud neužívajících nukleosidy HBeAg
pozitivních nebo negativních léčených po medián doby 53 týdnů), entekaviru 1 mg denně (183 pacientů
refrakterních na lamivudin léčených po medián doby 69 týdnů) a lamivudinu.
Nežádoucí účinky, které je možné alespoň považovat za související s léčbou entekavirem, jsou seřazeny
podle jednotlivých orgánů a tělesných funkcí. Jejich frekvence je definována jako velmi časté (≥ 1/10);
časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000). V každé
skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: anafylaktoidní reakce.

Psychiatrické poruchy
Časté: insomnie.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesti hlavy, závratě, somnolence.

Gastrointestinální poruchy
Časté: zvracení, průjem, nauzea, dyspepsie.

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: zvýšené hladiny aminotransferázy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: vyrážka, alopecie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: únava.

Byly hlášeny případy laktátové acidózy často ve spojení s jaterní dekompenzací, další závažné zdravotní
stavy nebo lékové projevy (viz bod 4.4).
Léčba trvající déle než 48 týdnů: při pokračující léčbě entekavirem po medián doby 96 týdnů se
neobjevily žádné nové bezpečnostní signály.

c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormality laboratorních hodnot: Ve studiích u pacientů dosud neléčených nukleosidy byly u 5 %
zjištěny zvýšené hodnoty ALT na více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny


zvýšené hodnoty ALT na více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového
bilirubinu o více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí
hodnotě. Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u < 1 % pacientů, hodnoty amylázy o více než
3násobek oproti výchozí hodnotě u 2 % pacientů, hodnoty lipázy o více než 3násobek oproti výchozí
hodnotě u 11 % a trombocyty < 50000/mm3 u < 1 % pacientů.
V klinických studiích u pacientů refrakterních na lamivudin byly u 4 % zjištěny zvýšené hodnoty ALT o
více než 3násobek oproti výchozí hodnotě a u < 1 % byly zjištěny zvýšené hodnoty ALT o více než
2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o více než 2násobek horního
limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě. Hodnoty amylázy o více než
3násobek oproti výchozí hodnotě se vyskytly u 2 % pacientů, hodnoty lipázy o více než 3násobek oproti
výchozí hodnotě u 18 % a trombocyty< 50000/mm3 u < 1 % pacientů.

Exacerbace v průběhu léčby: Ve studiích u pacientů, kteří doposud neužívali nukleosidy, se objevily
zvýšené hodnoty ALT v průběhu léčby o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více
než 2násobek oproti výchozí hodnotě u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 4 % pacientů léčených
lamivudinem. Ve studiích s pacienty refrakterními na lamivudin se objevily zvýšené hodnoty ALT v
průběhu léčby o více než 10násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti
výchozí hodnotě u 2 % pacientů léčených entekavirem oproti 11 % pacientů léčených lamivudinem. U
pacientů léčených entekavirem se zvýšení hodnot ALT objevilo se střední dobou nástupu 4-5 týdnů a stav
se při pokračující léčbě obvykle upravil. Ve většině případů šlo o snížení virové nálože o ≥ 2 log10/ml
před zvýšením hodnot ALT nebo v průběhu tohoto zvýšení. Doporučuje se po dobu léčby pravidelně
sledovat hepatální funkce.

Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena u pacientů, kteří přerušili
protivirovou léčbu hepatitidy B včetně terapie entekavirem (viz bod 4.4). Ve studiích s pacienty, kteří
doposud neužívali nukleosidy, se při sledování po léčbě objevily zvýšené hodnoty ALT u 6 % pacientů
léčených entekavirem a u 10 % pacientů léčených lamivudinem (o více než 10násobek horního limitu
normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti referenční hodnotě [minimální výchozí hodnota nebo
poslední měření při ukončení podávání léku]). Střední doba nástupu zvýšení hodnot ALT činila u
pacientů léčených entekavirem, kteří doposud neužívali nukleosidy, 23-24 týdnů a 86 % (24/28) případů
zvýšení hodnot ALT bylo zaznamenáno u HBeAg negativních pacientů. Ve studiích s pacienty
refrakterními na lamivudin, jež zahrnovaly pouze omezený počet sledovaných pacientů, se zvýšené
hodnoty ALT objevily u 11 % pacientů léčených entekavirem a u žádného pacienta léčeného
lamivudinem během sledování po léčbě.
V klinických studiích byla léčba entekavirem ukončena, jestliže pacient dosáhl předem specifikovanou
odpověď. Při ukončení léčby bez ohledu na odpověď na terapii může být četnost zvýšení hodnot ALT
vyšší.

d. Pediatrická populace
Bezpečnost entekaviru u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let věku je založeno na dvou
klinických studiích u pacientů s chronickou HBV infekcí; jedna farmakokinetická studie fáze 2 (studie
028) a jedna studie fáze 3 (studie 189). Tyto studie poskytují zkušenosti se 195 HBeAg- pozitivními
pacienty dosud neléčenými nukleosidy léčenými entekavirem se střední dobou léčby 99 týdnů. Nežádoucí
účinky pozorované u dětských pacientů, kteří podstupovali léčbu entekavirem, byly shodné s těmi, které
byly pozorovány v klinických studiích entekaviru u dospělých (viz a. Přehled bezpečnostního profilu a
bod 5.1), s následující výjimkou pro pediatrické pacienty:
• velmi časté nežádoucí účinky: neutropenie.

e. Další zvláštní populace
Zkušenost u pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním: bezpečnostní profil entekaviru u
pacientů s dekompenzovaným jaterním onemocněním byl zhodnocen v randomizované otevřené


komparativní studii, ve které byl pacientům podáván entekavir 1 mg denně (n = 102) nebo adefovir-
dipivoxil 10 mg denně (n = 89) (studie 048). Ve srovnání s nežádoucími účinky zmíněnými v bodě b.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků byl u pacientů léčených entekavirem pozorován ještě další
nežádoucí účinek (pokles krevního bikarbonátu o 2 %) ve 48. týdnu. Kumulativní výskyt mortality ve
studii byl 23 % (23/102), a případy úmrtí souvisely s onemocněním jater, očekávatelně v této populaci.
Kumulativní výskyt hepatocelulárního karcinomu (HCC) ve studii byl 12 % (12/102). Závažné nežádoucí
účinky byly obecně spojeny s jaterním onemocněním s kumulativní frekvencí 69 %. Pacienti s vysokými
počátečními hodnotami CTP skóre byli ve vyšším riziku rozvoje závažných nežádoucích účinků (viz bod
4.4).
Abnormality laboratorních hodnot: až do 48. týdne žádný z pacientů s dekompenzovaným jaterním
onemocněním léčených entekavirem neměl zvýšené hodnoty ALT o více než 10násobek horního limitu
normálního rozsahu ani o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě, a 1 % pacientů mělo zvýšené
hodnoty ALT o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě společně se zvýšením celkového bilirubinu o
více než 2násobek horního limitu normálního rozsahu a o více než 2násobek oproti výchozí hodnotě.
Hodnoty albuminu < 2,5 g/dl se vyskytly u 30 % pacientů, hodnoty lipázy o více než 3násobek oproti
výchozí hodnotě u 10 % a trombocyty < 50000/mm3 u < 20 % pacientů.
Zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV infekcí: bezpečnostní profil entekaviru byl u omezeného počtu
pacientů souběžně infikovaných HIV/HBV, kteří byli léčeni v režimu HAART zahrnujícím lamivudin
(vysoce aktivní antiretrovirová terapie), podobný bezpečnostnímu profilu pacientů s monoinfekcí HBV
(viz bod 4.4).
Pohlaví/věk: v bezpečnostním profilu entekaviru se v souvislosti s pohlavím (~ 25 % žen v klinických
studiích) nebo věkem (~ 5 % pacientů starších 65 let) neobjevil žádný zjevný rozdíl.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.