Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Efigalo 0,5 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna tvrdá tobolka obsahuje fingolimodi hydrochloridum odpovídající fingolimodum 0,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

Víčko tobolky je hnědožluté s černou značkou F 0.5 mg a s černým logem společnosti. Tělo tobolky je
bílé. Obsah tobolky je bílý nebo téměř bílý prášek. Délka tobolky: 15 - 17 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Efigalo je indikován v monoterapii jako léčba modifikující průběh onemocnění u vysoce
aktivní relabující-remitentní formy roztroušené sklerózy u následujících skupin dospělých a
pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších:

- U pacientů, kteří mají vysoce aktivní formu onemocnění i přes úplnou a odpovídající terapii
nejméně jedním lékem modifikujícím průběh onemocnění (výjimky a informace o washout
periodě viz body 4.4 a 5.1).
nebo
- Pacienti s rychle progredující závažnou relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy
definovanou 2 nebo více těžkými relapsy během jednoho roku a s 1 nebo více gadolinium
enhancující lézí na MRI mozku nebo s významně zvýšeným výskytem T2 lézí ve srovnání
s předchozím vyšetřením MRI.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy.

Dávkování

U dospělých je doporučená dávka fingolimodu jedna 0,5mg tvrdá tobolka jednou denně.

U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a starších) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:
- U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤ 40 kg je doporučená dávka jedna 0,25mg tvrdá
tobolka jednou denně.
- U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg je doporučená dávka jedna 0,5mg tvrdá
tobolka jednou denně.

Pediatričtí pacienti, kteří začali užívat 0,25mg tobolky a následně dosáhli stabilní tělesné hmotnosti nad
40 kg, mají být převedeni na 0,5mg tobolky.


Při přechodu z denní dávky 0,25 mg na 0,5 mg je doporučeno totéž monitorování první dávky jako při
zahájení léčby.

Přípravek Efigalo není k dispozici v síle 0,25 mg. Pro tuto dávku mají být použity jiné léčivé přípravky
obsahující fingolimod, které jsou dostupné na trhu.

Je doporučeno totéž monitorování jako po podání první dávky při zahájení léčby, pokud je léčba
přerušena:

- na 1 den nebo více během prvních 2 týdnů léčby.
- na více než 7 dnů během 3. a 4. týdne léčby.
- na více než 2 týdny po jednom měsíci léčby.
Pokud je přerušení léčby kratší, než je uvedeno výše, může léčba pokračovat následující dávkou podle
plánu (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Fingolimod má být u pacientů ve věku 65 let a starších používán s opatrností vzhledem k nedostatku dat
týkajících se bezpečnosti a účinnosti léku v této skupině pacientů (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Fingolimod nebyl v pivotních studiích léčby roztroušené sklerózy hodnocen u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Na základě klinicko-farmakologických studií není třeba u pacientů s lehkou až těžkou
poruchou funkce ledvin upravovat dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) nesmí být fingolimod používán (viz bod
4.3). Přestože u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba úprava dávky,
je třeba dbát opatrnosti při zahájení léčby u těchto pacientů (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fingolimodu u dětí ve věku do 10 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Efigalo může být užíván s jídlem nebo bez jídla.
Tvrdé tobolky je nutné vždy polykat neporušené, bez otevírání.

4.3 Kontraindikace

- Syndrom imunodeficience.
- Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí, včetně pacientů se sníženou imunitou
(včetně těch, kteří jsou v současné době na imunosupresivní léčbě nebo pacientů s imunitou
oslabenou předchozími terapiemi).
- Závažné aktivní infekce, aktivní chronické infekce (hepatitida, tuberkulóza).
- Aktivní maligní onemocnění.
- Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
- Pacienti, kteří měli během předchozích 6 měsíců infarkt myokardu (IM), nestabilní anginu
pectoris, cévní mozkovou příhodu/tranzitorní ischemickou ataku (TIA), dekompenzované
srdeční selhání (vyžadujícím hospitalizaci), nebo srdeční selhání třídy III/IV dle New York
Heart Association (NYHA), (viz bod 4.4).

- Pacienti se závažnou srdeční arytmií vyžadující léčbu antiarytmiky třídy Ia nebo III (viz bod
4.4).
- Pacienti s atrioventrikulárním (AV) blokem druhého stupně typu Mobitz II nebo AV blokem
třetího stupně, sick-sinus syndromem, pokud nemají zavedený kardiostimulátor (viz bod 4.4).
- Pacienti s výchozí hodnotou QTc intervalu ≥ 500 ms (viz bod 4.4).
- Během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body
4.4 a 4.6).
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu, včetně výskytu izolovaných hlášení o přechodném
spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.8 a 5.1).

Pokles srdeční frekvence po první dávce začíná během jedné hodiny a je nejvyšší během 6 hodin. Tento
efekt po podání dávky přetrvává v následujících dnech, i když je obvykle mírnější a obvykle odezní
během následujících týdnů. Při pokračujícím podávání se průměrná srdeční frekvence vrací k výchozím
hodnotám do jednoho měsíce. Nicméně u některých pacientů se srdeční frekvence nemusí do konce
prvního měsíce vrátit k výchozím hodnotám. Abnormality převodního systému byly typicky přechodné
a asymptomatické. Většinou nevyžadovaly léčbu a upravily se během prvních 24 hodin léčby. Pokud je
to nezbytné, lze pokles srdeční frekvence indukovaný fingolimodem zvrátit atropinem nebo
isoprenalinem podaným parenterálně.

Všichni pacienti musí mít provedeno EKG vyšetření a mít změřen krevní tlak před a 6 hodin po podání
první dávky fingolimodu. Všichni pacienti musí být monitorováni po dobu 6 hodin s ohledem na známky
a příznaky bradykardie, s měřením srdeční frekvence a krevního tlaku každou hodinu. Během těchto hodin je doporučeno kontinuální monitorování EKG (v reálném čase).

Při přechodu z denní dávky 0,25 mg na 0,5 mg se doporučují stejná opatření jako u první dávky.

Pokud se objeví příznaky bradyarytmie po podání dávky, má být zahájena odpovídající léčba dle potřeby
a pacient má být monitorován do doby, než příznaky odezní. Pokud by pacient během monitorování po
první dávce vyžadoval farmakologickou intervenci, je nutné zajistit monitorování přes noc
ve zdravotnickém zařízení a je nutno po podání druhé dávky fingolimodu opakovat monitorování jako
po podání první dávky.

Pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nejnižší od podání první dávky (což naznačuje, že se
maximální farmakodynamický efekt na srdce nemusel dosud projevit), monitorování je nutné prodloužit
nejméně o 2 hodiny a do doby, dokud se srdeční frekvence opět nezvýší. Navíc, pokud je po 6 hodinách
srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých pacientů, nižší než 55 tepů za minutu
u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu u pediatrických
pacientů ve věku 10-12 let, nebo pokud EKG ukazuje nový výskyt AV bloku druhého nebo vyššího
stupně nebo pokud je QTc interval ≥ 500 ms, je nutné prodloužené monitorování (nejméně monitoring
přes noc) do úpravy nálezu. Prodloužené monitorování (nejméně monitoring přes noc) je rovněž
nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV blok třetího stupně.

Účinky na srdeční frekvenci a atrioventrikulární vedení se mohou opakovat po opětovném zahájení
léčby fingolimodem v závislosti na délce přerušení a době od zahájení léčby. Při přerušení léčby se
doporučuje stejné monitorování první dávky jako při zahájení léčby (viz bod 4.2).

U dospělých pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny velmi vzácné případy inverze vlny T.
V případě inverze vlny T se musí předepisující lékař ujistit, že pacient nemá současně známky nebo
příznaky ischemie myokardu. Pokud je podezření na ischemii myokardu, doporučuje se konzultace
s kardiologem.


S ohledem na riziko závažných poruch rytmu nebo významnou bradykardii nesmí fingolimod užívat
pacienti se sino-atriálním srdečním blokem, se symptomatickou bradykardií, rekurentní synkopou nebo
srdeční zástavou v anamnéze nebo pacienti s významným prodloužením QT intervalu (QTc > 470 ms
[dospělé ženy], QTc > 460 ms [dívky] nebo > 450 ms [dospělí a chlapci]), dekompenzovanou hypertenzí
nebo závažnou spánkovou apnoe (viz též bod 4.3). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě fingolimodem
pouze tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika a je před zahájením léčby vyžádána
konzultace s kardiologem kvůli určení nejvhodnějšího způsobu monitorování. Při zahájení léčby se
doporučuje přinejmenším prodloužené monitorování přes noc (viz též bod 4.5).

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s arytmiemi vyžadujícími léčbu antiarytmiky třídy Ia (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol). Antiarytmika tříd Ia a III jsou spojena
s případy torsade de pointes u pacientů s bradykardií (viz bod 4.3).

Existují pouze omezené zkušenosti s podáváním fingolimodu u pacientů souběžně léčených
betablokátory, blokátory vápníkových kanálů, snižujícími srdeční frekvenci (např. verapamil nebo
diltiazem) nebo jinými látkami, které mohou snižovat srdeční frekvenci (např. ivabradin, digoxin,
anticholinesterázy nebo pilokarpin). Protože je zahájení léčby fingolimodem též spojováno se
zpomalením srdeční akce (viz též bod 4.8 Bradyarytmie), souběžné podání těchto látek při zahájení
léčby fingolimodem může být spojeno se závažnou bradykardií a srdeční blokádou. Kvůli možným
aditivním účinkům na srdeční frekvenci nesmí být léčba fingolimodem zahájena u pacientů, kteří jsou
již léčeni těmito látkami (viz též bod 4.5). U těchto pacientů lze uvažovat o léčbě fingolimodem pouze
tehdy, pokud předpokládaný prospěch vyváží možná rizika. Pokud se uvažuje o léčbě fingolimodem, je
před zahájením léčby nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky nezpomalující
srdeční akci. Pokud léky zpomalující srdeční akci nelze vysadit, je nezbytná konzultace s kardiologem
kvůli určení vhodného způsobu monitorování po podání první dávky, doporučuje se přinejmenším
prodloužené monitorování přes noc (viz také bod 4.5).

QT interval
V podrobné studii ovlivnění QT intervalu fingolimodem v dávkách 1,25 mg nebo 2,5 mg v rovnovážném
stavu, kdy byl stále přítomen negativně chronotropní účinek fingolimodu, vedla léčba fingolimodem
k prodloužení QTc intervalu, s horním limitem 90% CI ≤ 13,0 ms. Neexistuje žádný vztah mezi dávkou
či expozicí fingolimodu a prodloužením QTc intervalu. Není přítomen konzistentní signál zvýšené
incidence dlouhého QTc intervalu při léčbě fingolimodem, ať už absolutně nebo jako změna od
výchozích hodnot.

Klinický význam tohoto nálezu není znám. Ve studiích roztroušené sklerózy nebyly pozorovány
klinicky významné účinky na prodloužení QTc intervalu, ale pacienti s rizikem prodloužení QT
intervalu nebyli do klinických studií zahrnuti.

U pacientů s relevantními rizikovými faktory, např. hypokalemie nebo vrozené prodloužení QT
intervalu, se doporučuje vyhnout se podávání léčivých přípravků, které mohou prodlužovat QTc
interval.

Imunosupresivní účinky
Fingolimod vykazuje imunosupresivní účinek, který činí pacienty náchylnými k riziku infekcí, včetně
oportunních infekcí, které mohou být fatální, a zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných malignit,
zejména kožních. Lékaři musí pacienty pečlivě sledovat, zejména ty se stávajícími projevy nebo
známými faktory jako je předchozí imunosupresivní léčba. Při podezření na riziko musí lékař
individuálně zvážit přerušení léčby (viz též bod 4.4 “Infekce” a “Kožní neoplazmata” a bod 4.“Lymfomy”).

Infekce
Klíčovým farmakodynamickým účinkem fingolimodu je na dávce závislé snížení počtu periferních
lymfocytů na 20-30 % výchozích hodnot. To je způsobeno reverzibilní sekvestrací lymfocytů
v lymfoidních tkáních (viz bod 5.1).


Před zahájením léčby fingolimodem má být k dispozici aktuální kompletní krevní obraz (provedený
v průběhu posledních 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Během léčby je doporučeno
pravidelně kontrolovat krevní obraz, po třech měsících a poté nejméně jednou ročně, a v případě výskytu
známek infekce. Je-li absolutní počet lymfocytů < 0,2 x 109/l, je třeba léčbu až do zotavení přerušit,
protože v klinických studiích byla léčba fingolimodem u pacientů s absolutním počtem lymfocytů
< 0,2 x 109/l přerušena.

Zahájení léčby fingolimodem je třeba u pacientů se závažnou aktivní infekcí odložit až do jejího
vyřešení.

Účinky fingolimodu na imunitní systém mohou zvýšit riziko infekcí, včetně oportunních (viz bod 4.8).
U pacientů s příznaky infekce během léčby je třeba používat účinné diagnostické a léčebné postupy. Při
hodnocení stavu pacienta s podezřením na infekci, která může být závažná, je nutné zvážit konzultaci
s lékařem se zkušenostmi v léčbě infekcí. Pacienti mají být poučeni, aby během léčby hlásili neprodleně
příznaky infekce svému lékaři.

Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, je třeba zvážit přerušení léčby fingolimodem a před jejím
opětovným zahájením má být provedena rozvaha mezi přínosem a rizikem další léčby.

Eliminace fingolimodu po přerušení terapie může trvat až dva měsíce, sledování možných příznaků
infekce má tedy pokračovat i v tomto období. Pacienti mají být poučeni o hlášení příznaků infekce až měsíce po ukončení léčby fingolimodem.

Herpetické virové infekce
Během léčby fingolimodem se vyskytly závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy
encefalitidy, meningitidy nebo meningoencefalitidy způsobené viry herpes simplex a varicella zoster.
Pokud se objeví herpetická encefalitida, meningitida nebo meningoencefalitida, je třeba léčbu
fingolimodem přerušit a zahájit vhodnou léčbu příslušné infekce. Před zahájením léčby fingolimodem
je nutné vyhodnotit imunitu pacientů vůči varicelle (plané neštovice). Pacienti bez lékařem potvrzené
anamnézy planých neštovic nebo zdokumentované úplné vakcinace varicellovou vakcínou mají být
vyšetřeni před zahájením terapie fingolimodem na přítomnost protilátek proti viru varicella zoster
(VZV). U pacientů bez protilátek je doporučena před zahájením léčby fingolimodem úplná vakcinace
varicellovou vakcínou (viz bod 4.8). Zahájení léčby fingolimodem má být odloženo o 1 měsíc, aby se
mohl vyvinout plný účinek vakcinace.

Kryptokoková meningitida
Po uvedení na trh byly hlášeny případy kryptokokové meningitidy (mykotická infekce), v některých
případech fatální, přibližně po 2-3 letech léčby, ačkoliv jasná souvislost s trváním léčby není známa (viz
bod 4.8). Pacienti se známkami a příznaky odpovídajícími kryptokokové meningitidě (tj. bolest hlavy
doprovázená mentálními změnami jako zmatenost, halucinace a/nebo změny osobnosti) mají být
neprodleně diagnosticky vyšetřeni. Pokud se potvrdí diagnóza kryptokokové meningitidy, fingolimod
má být vysazen a má být zahájena vhodná léčba. Pokud je odůvodněno znovuzahájení léčby
fingolimodem, je nutná multidisciplinární konzultace (tj. se specialistou na infekční choroby).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) byla hlášena při léčbě fingolimodem po uvedení na
trh (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce působená JC virem (John Cinningham virus, JCV), která
může být fatální nebo vést k těžké invaliditě. Případy PML se objevily přibližně po 2-3 letech léčby
v monoterapii bez přechozí expozice natalizumabem. Ačkoliv se zdá, že se odhadované riziko zvyšuje
s kumulativní expozicí v čase, jasná souvislost s trváním léčby není známa. Další případy PML byly
pozorovány u pacientů s předchozí léčbou natalizumabem, u něhož byla souvislost s PML prokázána.
PML se může objevit pouze za přítomnosti JCV infekce. Pokud je proveden test na JCV, je nutné vzít
v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost testování anti-JCV protilátek nebyl u pacientů léčených
fingolimodem studován. Je též nutné zmínit, že negativní test anti-JCV protilátek nevylučuje možnost
následné infekce JCV. Před zahájením léčby fingolimodem je nutné mít k dispozici MRI sken (ne starší
měsíců) jako referenci. MRI nálezy mohou být zřejmé před klinickými známkami nebo příznaky.
Během rutinního MRI (v souladu s národními a místními doporučeními), musí lékař věnovat pozornost

lézím svědčícím o možném výskytu PML. MRI se dá považovat za součást opatření zvýšeného dohledu
u pacientů s uvažovaným zvýšeným rizikem PML. U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny
případy asymptomatického PML založené na nálezech MRI a pozitivní JCV DNA v mozkomíšním
moku. Pokud je podezření na PML, musí být MRI provedeno neprodleně k diagnostickým účelům a
léčba fingolimodem musí být přerušena do vyloučení diagnózy PML.

Infekce humánním papilomavirem
Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním papilomavirem
(HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV. Vzhledem
k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu je při zohlednění vakcinačních doporučení vhodné před
zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se doporučuje
pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Makulární edém se zrakovými příznaky nebo bez nich byl hlášen u 0,5 % pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg, objevoval se především v prvních 3-4 měsících léčby (viz bod 4.8). Po
3-4 měsících od zahájení léčby se proto doporučuje oční vyšetření. Pokud pacient udává zrakové potíže
kdykoliv v průběhu léčby, má být provedeno vyšetření očního pozadí včetně makuly.

Pacienti s anamnézou uveitidy a pacienti s diabetem mellitem mají zvýšené riziko makulárního edému
(viz bod 4.8). Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a souběžným diabetem
mellitem. Doporučuje se, aby pacienti s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem nebo anamnézou
uveitidy podstoupili oční vyšetření před zahájením léčby a následná kontrolní vyšetření během léčby.

Pokračování léčby fingolimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pokud se
u pacienta objeví makulární edém, doporučuje se léčbu fingolimodem přerušit. Při rozhodnutí, zda léčba
fingolimodem má nebo nemá být znovu zahájena po vyřešení makulárního edému, je třeba vzít do úvahy
možné přínosy a rizika pro každého jednotlivého pacienta.

Poškození jater
U pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly hlášeny zvýšené hladiny jaterních
enzymů, zejména alaninaminotransferázy (ALT), ale též gamaglutamyltranspeptidázy (GGT) a
aspartátaminotransferázy (AST). Byly rovněž hlášeny případy akutního selhání jater vyžadující
transplantaci jater a klinicky významné poškození jater. Známky poškození jater, včetně výrazně
zvýšených jaterních enzymů v séru a zvýšeného celkového bilirubinu, se objevily již deset dní po první
dávce a byly hlášeny také po dlouhodobém užívání. V klinických studiích se objevilo zvýšení hodnot
ALT na 3násobek horní hranice normálu (ULN) nebo vyšší u 8,0 % dospělých pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg ve srovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. Zvýšení na 5násobek
ULN se objevila u 1,8 % pacientů léčených fingolimodem a 0,9 % pacientů užívajících placebo.
V klinických studiích bylo podávání fingolimodu ukončeno, pokud zvýšení přesáhlo 5násobek ULN.
Recidiva zvýšení jaterních aminotransferáz se objevila u některých pacientů po opětovném nasazení
léku, což podporuje souvislost s fingolimodem. V klinických studiích se zvýšení jaterních
aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních měsíců. Hladiny sérových aminotransferáz se vrátily k normálu přibližně během 2 měsíců po přerušení
léčby fingolimodem.

Fingolimod nebyl hodnocen u pacientů s již přítomnou těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh
C) a nesmí se u těchto pacientů používat (viz bod 4.3).

Kvůli imunosupresivním vlastnostem fingolimodu má být zahájení léčby odloženo u pacientů s aktivní
virovou hepatitidou až do jejího vyřešení.

Před zahájením léčby mají být k dispozici aktuální (tj. během posledních 6 měsíců) hodnoty
aminotransferáz a bilirubinu. Pokud neexistují klinické příznaky, je doporučeno monitorovat sérové
hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci terapie a pravidelně poté až do
uplynutí 2 měsíců od ukončení léčby fingolimodem. Pokud neexistují klinické příznaky a pokud jsou
jaterní aminotransferázy vyšší než 3krát, ale méně než 5krát ULN bez zvýšení sérového bilirubinu, má

být zahájeno častější sledování včetně měření sérového bilirubinu a alkalické fosfatázy (ALP), aby se
zjistilo, zda dojde k dalšímu zvýšení a za účelem zjištění, zda neexistuje alternativní etiologie jaterní
dysfunkce. Pokud jsou jaterní aminotransferázy alespoň 5krát vyšší než ULN nebo alespoň 3krát vyšší
než ULN spojené s jakýmkoli zvýšením sérového bilirubinu, je třeba léčbu fingolimodem přerušit.
Monitorování jater má pokračovat. Pokud se sérové hladiny vrátí k normálu (včetně případů, kdy se
objeví alternativní příčina jaterní dysfunkce), může být léčba fingolimodem znovu zahájena na základě
pečlivého posouzení přínosu a rizika pacienta.

U pacientů, u kterých se rozvinou příznaky ukazující na jaterní poškození, jako například nevysvětlitelná
nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, nechutenství nebo žloutenka a/nebo tmavá moč, mají být
neprodleně zkontrolovány hladiny jaterních enzymů a bilirubinu a léčba přerušena, pokud se potvrdí
významné poškození jater. Léčba nemá být obnovena, pokud nebude stanovena věrohodná alternativní
etiologie známek a příznaků poškození jater.

I když nejsou dostupné žádné údaje, které by potvrzovaly, že pacienti s již dříve existujícím
onemocněním jater mají zvýšené riziko vývoje zvýšených jaterních funkčních testů při užívání
fingolimodu, je třeba dbát opatrnosti při užívání fingolimodu u pacientů s anamnézou významného
onemocnění jater.

Účinky na krevní tlak
Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována léčbou, byli vyloučeni z účasti v premarketingových
klinických studiích, a pokud jsou pacienti s nekontrolovanou hypertenzí léčeni fingolimodem, je třeba
jim věnovat zvláštní pozornost.

V klinických studiích RS měli pacienti léčení fingolimodem v dávce 0,5 mg průměrné zvýšení
systolického tlaku přibližně o 3 mmHg, a diastolického tlaku přibližně o 1 mmHg, to bylo poprvé
zjištěno přibližně 1 měsíc po zahájení léčby, a zvýšení přetrvávalo s pokračující léčbou. Ve dvouleté
placebem kontrolované studii byla hypertenze hlášena jako nežádoucí účinek u 6,5 % pacientů
užívajících fingolimod v dávce 0,5 mg a u 3,3 % pacientů, užívajících placebo. Proto má být krevní tlak
během léčby pravidelně monitorován.

Respirační účinky
Po zahájení léčby fingolimodem bylo pozorováno v 1. měsíci menší, na dávce závislé, snížení hodnot
expiračního výdechu za 1 sekundu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), a tyto
hodnoty zůstaly dále stabilní. Fingolimod má být užíván s opatrností u pacientů se závažným
respiračním onemocněním, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí (viz také bod 4.8).

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom
Vzácné případy posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES) byly hlášeny u dávky
0,5 mg v klinických studiích i během postmarketingového sledování (viz bod 4.8). Hlášené symptomy
zahrnovaly náhlý nástup silné bolesti hlavy, nauzeu, zvracení, alteraci duševního stavu, poruchy zraku
a epileptické záchvaty. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou přejít do ischemické cévní
mozkové příhody nebo hemoragické cévní mozkové příhody. Opožděná diagnóza a léčba může vést
k trvalým neurologickým následkům. Pokud existuje podezření na PRES, je nutné přerušit léčbu
fingolimodem.

Předchozí léčba imunosupresivy nebo imunomodulačními přípravky
Studie vyhodnocující účinnost a bezpečnost fingolimodu po převedení pacientů z teriflunomidu,
dimethyl-fumarátu nebo alemtuzumabu na fingolimod nebyly provedeny. Při převádění z jiné léčby
modifikující průběh onemocnění na fingolimod je nutné zvážit eliminační poločas a mechanismus
působení těchto látek, aby se zabránilo aditivním účinkům na imunitu za současné minimalizace rizika
reaktivace choroby. Před zahájením léčby fingolimodem se doporučuje kontrola krevního obrazu kvůli
ujištění se, že vliv předchozí léčby na imunitu (tj. cytopenie) odezněl.

Léčbu fingolimodem lze většinou zahájit bezprostředně po vysazení interferonu nebo glatiramer-
acetátu.


U dimethyl-fumarátu je před zahájením léčby fingolimodem nutná dostatečně dlouhá washout perioda
k normalizaci krevního obrazu.

Kvůli dlouhému poločasu natalizumabu trvá obvykle jeho eliminace 2-3 měsíce od ukončení léčby.
Eliminace teriflunomidu z plazmy je rovněž pomalá. Bez zrychlené eliminační procedury může
eliminace teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se zrychlená eliminační
procedura popsaná v souhrnu informací o přípravku teriflunomidu nebo by případná washout perioda
neměla být kratší než 3,5 měsíce. Kvůli možným souběžným účinkům na imunitu je při převádění
pacientů z natalizumabu nebo teriflunomidu na fingolimod nutná obezřetnost.

Alemtuzumab má výrazné a dlouhodobé imunosupresivní účinky. Protože skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby fingolimodem po převedení z alemtuzumabu se nedoporučuje, pokud
prospěch z této léčby jasně nevyváží riziko pro konkrétního pacienta.

Rozhodnutí o déletrvající souběžné léčbě kortikosteroidy je nutné důkladně zvážit.

Souběžné podávání se silnými induktory CYPPři souběžném podávání fingolimodu se silnými induktory CYP450 je nutná obezřetnost. Souběžné
podávání s přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Malignity

Kožní malignity
U pacientů léčených fingolimodem byly hlášeny bazocelulární karcinom (bazaliom, BCC) a jiná kožní
neoplazmata, včetně maligního melanomu, spinocelulárního karcinomu, Kaposiho sarkomu a
karcinomu z Merkelových buněk (viz bod 4.8). Pozornost vůči kožním lézím je zcela namístě a při
zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců se doporučuje vyhodnocení stavu pokožky ošetřujícím
lékařem s ohledem na klinický stav. Pokud jsou zjištěny podezřelé kožní léze, je nutné pacienta odeslat
na kontrolu k dermatologovi.

Vzhledem k možnému riziku maligního růstu pokožky je nutné varovat pacienty léčené fingolimodem
před expozicí slunečnímu záření bez ochranných prostředků. Tito pacienti nesmí být souběžně léčení
fototerapií UV-B světlem nebo PUVA-fotochemoterapií.

Lymfomy
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy lymfomu (viz bod 4.8). Hlášené
případy byly heterogenní povahy, zejména non-Hodgkinův lymfom, včetně B-buněčných a T-
buněčných lymfomů. Byly pozorovány případy kožního T-buněčného lymfomu (mycosis fungoides).
Byl také pozorován fatální případ B-buněčného lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV).
V případě podezření na lymfom má být léčba přerušena.

Ženy ve fertilním věku
Vzhledem k riziku pro plod je fingolimod kontraindikován během těhotenství a u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají účinnou antikoncepci. Před zahájením léčby musí být ženy ve fertilním věku
informovány o riziku pro plod, musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci
během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby (viz body 4.3 a 4.6 a informace obsažené
v Informačním balíčku pro lékaře).

Tumefaktivní léze
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy tumefaktivních lézí se vztahem k relapsu RS. V případě
těžkých relapsů musí být provedeno MRI vyšetření k vyloučení tumefaktivních lézí. Lékař musí případ
od případu zvážit přerušení léčby při zohlednění individuálního prospěchu a rizika.

Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem
Po uvedení na trh byly po přerušení léčby fingolimodem u některých pacientů vzácně pozorovány
závažné exacerbace onemocnění. To bylo obvykle pozorováno během 12 týdnů po ukončení léčby
fingolimodem, bylo však též hlášeno až 24 týdnů po ukončení léčby fingolimodem. Při ukončování

léčby fingolimodem je proto nutná obezřetnost. Pokud je ukončení léčby fingolimodem považováno za
nezbytné, má být zvážena možnost opětného vzplanutí výjimečně vysoké aktivity onemocnění a pacienti
mají být sledováni kvůli relevantním známkám a příznakům a v případě potřeby má být zahájena vhodná
léčba (viz “Ukončení léčby” níže).

Ukončení léčby
Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu fingolimodem, je nutno dodržet 6týdenní interval bez terapie, aby,
podle poločasu fingolimodu, mohlo dojít k jeho vyloučení z oběhu (viz bod 5.2). Počet lymfocytů se
u většiny pacientů postupně vrací k normálu během 1-2 měsíců od vysazení terapie (viz bod 5.1), ačkoli
kompletní zotavení může u některých pacientů trvat významně déle. Zahájení jiné léčby během tohoto
období povede k souběžné expozici fingolimodu. Použití imunosupresiv krátce po ukončení léčby
fingolimodem může vést k aditivnímu účinku na imunitní systém, a proto je na místě opatrnost.

Opatrnosti je též zapotřebí při ukončení léčby fingolimodem kvůli riziku rebound fenoménu (viz
“Návrat aktivity onemocnění (rebound fenomén) po přerušení léčby fingolimodem“ výše). Pokud je
přerušení léčby fingolimodem považováno za nezbytné, je nutné pacienty během této doby sledovat
kvůli odpovídajícím známkám možného výskytu rebound fenoménu.

Interference se serologickými vyšetřeními
Protože fingolimod snižuje počet periferních lymfocytů v krvi prostřednictvím redistribuce do
sekundárních lymfoidních orgánů, počty periferních lymfocytů nelze u pacientů léčených fingolimodem
použít k hodnocení populace lymfocytů. Laboratorní vyšetření zahrnující použití cirkulujících
mononukleárů vyžadují větší objem krve vzhledem ke sníženému počtu cirkulujících lymfocytů.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrické populace je podobný jako u dospělých, a proto se zvláštní upozornění
a opatření pro použití týkají i pediatrických pacientů.

Při předepisování fingolimodu pediatrickým pacientům je nutné mít na paměti zejména:
- Při podání první dávky jsou nutná preventivní opatření (viz část “Bradyarytmie” výše). Při
přechodu z denní dávky 0,25 mg na 0,5 mg se doporučují stejná opatření jako u první dávky.
- V kontrolované pediatrické studii D2311 byly hlášeny u pacientů léčených fingolimodem
s vyšší incidencí případy křečí, úzkosti, depresivních nálad a depresí než u pacientů léčených
interferonem beta-1a. U této podskupiny populace je nutná obezřetnost (viz část “Pediatrická
populace” v bodě 4.8).
- U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného
zvýšení bilirubinu.
- Před zahájením léčby fingolimodem je u pediatrických pacientů doporučeno dokončit
kompletní imunizaci v souladu s platnými imunizačními směrnicemi (viz část “Infekce” výše).
- Dostupné jsou velmi omezené údaje u dětí ve věku 10-12 let, s tělesnou hmotností do 40 kg
nebo ve stadiu < 2 Tannerovy stupnice (viz body 4.8 a 5.1). V těchto podskupinách je nutná
obezřetnost kvůli velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení.
- Dlouhodobé údaje o bezpečnosti v pediatrické populaci nejsou k dispozici.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antineoplastika, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky
Antineoplastické, imunomodulační nebo imunosupresivní přípravky nemají být podávány souběžně
vzhledem k riziku aditivních účinků na imunitní systém (viz body 4.3 a 4.4).

Opatrnost je nutná i v případě, že pacient přechází z dlouhodobě působící léčby s účinky na imunitní
systém, jako je například natalizumab, teriflunomid nebo mitoxantron (viz bod 4.4). V klinických
studiích léčby roztroušené sklerózy nebyla souběžná léčba relapsů krátkým pulzem kortikosteroidů
spojena se zvýšenou incidencí infekcí.

Vakcinace

Během léčby fingolimodem a až dva měsíce po ní může být vakcinace méně účinná. Použití živých
oslabených vakcín může vést k riziku infekcí a je třeba se mu vyhnout (viz body 4.4 a 4.8).

Látky vyvolávající bradykardii
Fingolimod byl studován v kombinaci s atenololem a diltiazemem. Pokud byl fingolimod ve studii
interakcí u zdravých dobrovolníků užíván s atenololem, bylo přítomno dodatečné 15% snížení srdeční
frekvence při zahájení léčby fingolimodem, tento účinek není pozorován u diltiazemu. Léčba
fingolimodem nesmí být zahájena u pacientů léčených betablokátory nebo jinými látkami, které mohou
snižovat srdeční frekvenci, jako například antiarytmika třídy Ia a III, blokátory kalciových kanálů (jako
verapamil nebo diltiazem), ivabradin, digoxin, inhibitory cholinesterázy nebo pilokarpin kvůli možným
aditivním účinkům na srdeční frekvenci (viz body 4.4 a 4.8). Pokud se u těchto pacientů uvažuje o léčbě
fingolimodem, je nutná konzultace s kardiologem ohledně převedení na přípravky nezpomalující srdeční
akci nebo ohledně vhodného monitoringu pacienta při zahájení léčby, pokud léky zpomalující srdeční
akci nelze vysadit, doporučuje se přinejmenším monitorování přes noc.

Farmakokinetické interakce ostatních látek s fingolimodem
Fingolimod je metabolizován převážně CYP4F2. Ostatní enzymy jako CYP3A4 se mohou také podílet
na jeho metabolismu, zejména v případech silné indukce CYP3A4. Neočekává se, že by silné inhibitory
transportních proteinů ovlivňovaly dispozici fingolimodu. Souběžné podávání fingolimodu a
ketokonazolu vedlo k 1,7násobnému vzestupu expozice (AUC) fingolimodu a fingolimod-fosfátu díky
inhibici CYP4F2. Je třeba dbát opatrnosti u látek, které mohou inhibovat CYP3A4 (inhibitory proteázy,
azolová antimykotika, některé makrolidy jako například klarithromycin nebo telithromycin).

Souběžné podání karbamazepinu 600 mg dvakrát denně v ustáleném stavu a jedné dávky fingolimodu
mg snížilo AUC fingolimodu a jeho metabolitů přibližně o 40 %. Jiné silné induktory CYP3A4,
například rifampicin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz a třezalka tečkovaná, mohou snižovat AUC
fingolimodu a jeho metabolitů v nejméně stejném rozsahu. Protože by to mohlo případně ovlivnit jejich
účinnost, je při jejich souběžném podání nutná obezřetnost. Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími třezalku tečkovanou se však nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce fingolimodu s ostatními látkami
Není pravděpodobné, že by fingolimod interagoval s látkami, které jsou eliminovány především pomocí
enzymů CYP450 nebo substráty hlavních transportních proteinů.

Souběžné podávání fingolimodu s cyklosporinem nevedlo ke změnám expozice cyklosporinu nebo
fingolimodu. Proto se neočekává, že by fingolimod měnil farmakokinetiku léčivých přípravků, které
jsou substráty CYP3A4.

Souběžné podávání fingolimodu s perorálními kontraceptivy (ethinylestradiol a levonorgestrel) nevedlo
k žádným změnám expozice perorálním kontraceptivům. Nebyly provedeny žádné studie interakce
s perorálními kontraceptivy obsahujícími jiné progestageny, avšak účinek fingolimodu na jejich
expozici se neočekává.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen
Fingolimod je kontraindikován u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz bod
4.3). Proto musí být před zahájením léčby žen ve fertilním věku k dispozici negativní výsledek
těhotenského testu a pacientky mají být poučeny ohledně závažných rizik pro plod. Ženy ve fertilním
věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 2 měsíců po ukončení léčby
fingolimodem, protože trvá přibližně 2 měsíce, než se fingolimod po ukončení léčby vyloučí z těla (viz
bod 4.4).

Zvláštní opatření jsou rovněž zahrnuta do Informačního balíčku pro lékaře. Tato opatření musí být
zavedena před předepsáním fingolimodu pacientkám a během léčby.


Při ukončování léčby fingolimodem z důvodu plánovaného těhotenství je nutné mít na paměti možnost
návratu aktivity onemocnění (viz bod 4.4).

Těhotenství
Na základě zkušeností u člověka naznačují postmarketingové údaje, že použití fingolimodu je spojeno
s 2násobně vyšším rizikem závažných vrozených malformací při podání v těhotenství ve srovnání
s podílem pozorovaným v běžné populaci (2-3 %; EUROCAT).

Nejčastěji byly hlášeny následující závažné malformace:
- Vrozené srdeční onemocnění, jako jsou defekty síňového a komorového septa, Fallotova
tetralogie.
- Renální abnormality.
- Poruchy svalové a kosterní soustavy.

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinků fingolimodu na porod.

Studie na zvířatech ukázaly reprodukční toxicitu, včetně ztráty plodu a orgánových defektů, zejména
perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa (viz bod 5.3). O receptoru ovlivněném
fingolimodem (receptor pro sfingosin-1-fosfát) je také známo, že se účastní tvorby cév během
embryogeneze.

Tudíž je fingolimod kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Léčba fingolimodem má být
vysazena 2 měsíce před plánovaným těhotenstvím (viz bod 4.4). Pokud žena otěhotní během léčby,
fingolimod musí být vysazen. Lékař má poradit ohledně rizika škodlivých účinků na plod spojených
s léčbou a mají být provedena následná lékařská vyšetření, např. ultrasonografické vyšetření.

Kojení
Fingolimod je v období kojení vylučován do mléka léčených zvířat (viz bod 5.3). S ohledem na možnost
závažných nežádoucích účinků fingolimodu na kojené děti, nemají ženy léčené fingolimodem kojit.

Fertilita
Údaje z předklinických studií neukazují, že by měl být fingolimod spojen se zvýšeným rizikem snížené
fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fingolimod nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Při zahájení léčby se však občas může vyskytnout závrať nebo ospalost. Při zahajování léčby
fingolimodem se doporučuje sledování pacientů po dobu 6 hodin (viz bod 4.4 Bradyarytmie).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥ 10 %) při dávce 0,5 mg byla bolest hlavy (24,5 %), zvýšení
jaterních enzymů (15,2 %), průjem (12,6 %), kašel (12,3 %), chřipka (11,4 %), sinusitida (10,9 %) a
bolest zad (10,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a získané z postmarketingových
zkušeností po uvedení přípravku na trh prostřednictvím spontánních hlášení nebo literárních případů.
Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Infekce a infestace

Velmi časté Chřipka
Sinusitida
Časté Herpetické infekce
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté Pneumonie
Není známo Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)**
Kryptokokové infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté Bazocelulární karcinom
Méně časté Maligní melanom****
Vzácné Lymfom***
Spinocelulární karcinom*****
Velmi vzácné Kaposiho sarkom****
Není známo Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté Trombocytopenie
Není známo Autoimunitní hemolytická anémie***
Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a angioedému po zahájení
léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté Deprese
Méně časté Zhoršená nálada
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Migréna
Méně časté Záchvaty křečí
Vzácné Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)*
Není známo Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby fingolimodem***
Poruchy oka
Časté Rozmazané vidění
Méně časté Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Časté Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Průjem
Méně časté Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Bolest zad
Časté Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Astenie
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (zvýšené ALT, GMT, AST)
Časté Pokles tělesné hmotnosti***
Zvýšení triacylglycerolů v krvi
Méně časté Snížení počtu neutrofilů
* Kategorie frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližně 10 000 pacientů ve všech klinických
hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po uvedení na trh (viz bod
4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury.
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce 0,5 mg u více než
24 000 pacientů ve všech klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,5 mg
podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených fingolimodem byly nicméně častější infekce
dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce a pneumonie.

Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,5 mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou virové (např.
varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající progresivní multifokální
leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), mykotické (např. kryptokoky včetně kryptokokové
meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie), z nichž některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním
papilomavirem (HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího s HPV.
Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění vakcinačních doporučení
vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako standardní opatření se
doporučuje pravidelné vyšetření, včetně Pap testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených doporučenou
dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina případů se objevila během
prvních 3-4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti, ale
jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při rutinním očním vyšetření. Makulární edém se obecně po
vysazení fingolimodu spontánně zlepšil nebo odezněl. Riziko rekurence po znovu nasazení léčby nebylo
hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou uveitidy
(17 % s anamnézou uveitidy oproti 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Fingolimod nebyl hodnocen
u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je spojeno se zvýšeným
rizikem vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích transplantace ledvin, ve kterých
byli zahrnuti pacienti s diabetem mellitem, vedla léčba fingolimodem 2,5 mg a 5 mg ke 2násobnému
vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby fingolimodem vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno
se zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy bylo maximum

poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles srdeční frekvence
byl 12-13 tepů/minutu při léčbě fingolimodem v dávce 0,5 mg. Vzácně byla při léčbě dávkou 0,5 mg
pozorována srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za minutu
u pediatrických pacientů. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám během 1 měsíce
chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých pacientů se objevily mírné
až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratě, únavy a/nebo palpitací, které odezněly během
prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený PR
interval na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V klinických
studiích u dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg, u 2,8 %
pacientů na intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % na placebu. Atrioventrikulární blok 2. stupně
byl pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg. Během
postmarketingového sledování byly u fingolimodu v průběhu šestihodinového monitorování po podání
první dávky pozorovány izolované případy přechodného spontánně se upravujícího kompletního AV
bloku. Pacienti se spontánně zotavili. Abnormality převodního systému pozorované v klinických
studiích i během postmarketingového sledování byly typicky přechodné, asymptomatické a upravily se
během prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů nevyžadovala lékařskou
intervenci, jednomu pacientovi léčenému fingolimodem v dávce 0,5 mg byl podán isoprenalin pro
asymptomatický atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody
s opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech nelze
vyloučit vliv souběžně podávaných léčivých přípravků a/nebo stávajícího onemocnění. Příčinná
souvislost mezi těmito příhodami a fingolimodem je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba fingolimodem v dávce 0,5 mg spojena
s průměrným vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického krevního tlaku
přibližně o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby. Tento vzestup trval při
další léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených fingolimodem v dávce 0,5 mg a u 3,3 %
pacientů léčených placebem. Během postmarketingového sledování byly hlášeny během prvního měsíce
po zahájení léčby a v první den léčby případy hypertenze, které mohou vyžadovat podání
antihypertenziv nebo vysazení fingolimodu (viz také bod 4.4, Účinky na krevní tlak).

Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem bylo hlášeno
zvýšení jaterních enzymů. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů léčených
fingolimodem v dávce 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních aminotransferáz
na ≥ 3 x ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥ 5 x ULN. U některých pacientů došlo po znovuzahájení
léčby k opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje vztah k léčivému přípravku.
V klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv
většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců. Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce
po ukončení léčby fingolimodem. U malého počtu pacientů (n = 10 na dávce 1,25 mg, n = 2 na dávce
0,5 mg), u kterých došlo k vzestupu hladin ALT ≥ 5 x ULN a kteří pokračovali v léčbě fingolimodem,
se hladina ALT vrátila k normálu přibližně za 5 měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo 5,0 mg), objevily
vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické cévní mozkové příhody
a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné akutní diseminované
encefalomyelitidě (ADEM).

Po užití fingolimodu v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy epileptických
záchvatů, včetně status epilepticus.

Cévní příhody

Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených
fingolimodem ve vyšších dávkách (1,25 mg).

Respirační systém
Při léčbě fingolimodem byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovného expiračního
objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní plicní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto změny začínaly
v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích hodnot v procentu
predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem v dávce 0,5 mg a 1,2 % u placeba, tento rozdíl
vymizel po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u fingolimodu v dávce 0,5 mg a
2,7 % u placeba (viz také bod 4.4, Respirační systém).

Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů včetně
jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV). Výskyt případů
non-Hodgkinova lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší než očekávaná
incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též hlášeny po uvedení na trh,
včetně případů kožního lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz také bod 4.4, Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální případy
hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti s infekcí, imunosupresí
a řadou autoimunitních chorob.

Pediatrická populace
V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnostní profil u pediatrických pacientů
(10 až 18 let věku) léčených fingolimodem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg celkově podobný jako
u dospělých pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a psychických poruch.
Vzhledem k velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této podskupiny nutná obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy epileptických záchvatů hlášeny u 5,6 % pacientů léčených
fingolimodem a u 0,9 % pacientů léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí frekvencí.
Deprese a úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného zvýšení
bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jednotlivé dávky až do 80násobku doporučené dávky (0,5 mg) byly u zdravých dospělých dobrovolníků
dobře tolerovány. Při dávce 40 mg hlásilo 5 ze 6 dobrovolníků mírný tlak na hrudi nebo diskomfort
odpovídající klinicky malé reaktivitě dýchacích cest.

Fingolimod může po zahájení léčby indukovat bradykardii. Pokles srdeční frekvence nastává obvykle
během hodiny od podání první dávky a je nejstrmější během 6 hodin. Negativní chronotropní efekt
fingolimodu přetrvává i po 6 hodinách a postupně slábne během následujících dnů léčby (podrobnosti
viz bod 4.4). Byly hlášeny případy zpomaleného atrioventrikulárního převodu včetně výskytu

izolovaných hlášení o přechodném spontánně se upravujícím kompletním AV bloku (viz body 4.4 a
4.8).

Pokud je předávkování první expozicí fingolimodu, je důležité monitorovat pacienty pomocí
kontinuálního EKG (v reálném čase) a každou hodinu měřit srdeční frekvenci a krevní tlak, nejméně
během prvních 6 hodin (viz bod 4.4).

Navíc, pokud je po 6 hodinách srdeční frekvence nižší než 45 tepů za minutu u dospělých, nižší než
55 tepů za minutu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších, nebo nižší než 60 tepů za minutu
u pediatrických pacientů ve věku 10-12 et, nebo pokud EKG po 6 hodinách od podání první dávky
ukazuje na AV blok druhého nebo vyššího stupně nebo pokud je QTc interval ≥ 500 ms, je nutné
prodloužit monitorování na nejméně monitoring přes noc a do úpravy nálezu. Prodloužené
monitorování, včetně monitoringu přes noc, je rovněž nezbytné, pokud se v kteroukoliv dobu objeví AV
blok třetího stupně.

Ani dialýza, ani výměna plazmy nevedou k odstranění fingolimodu z těla.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva,
ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku
Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován sfingosin
kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých nanomolárních
koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na lymfocytech, a snadno přechází
přes hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P receptor 1 na nervových buňkách centrálního
nervového systému (CNS). Působením jako funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje
fingolimod-fosfát schopnost lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci
lymfocytů, spíše než k jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci
patogenních lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do
zánětlivých dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty ukazují, že
fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových buňkách.

Farmakodynamické účinky
Během 4-6 hodin po první dávce 0,5 mg fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží na
přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles počtu
lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 % výchozích
hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod 200 buněk/mikrolitr při alespoň
jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování udržen. Většina T a B lymfocytů
pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem.
Přibližně 15-20 % T-lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá pro periferní
imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do lymfoidních orgánů, není
fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je patrný během dnů po vysazení
fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho až dvou měsíců. Chronická léčba
fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 % výchozích hodnot. Monocyty
nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a atrioventrikulárního
převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je pozorován během 6 hodin po dávce,
z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví během prvního dne. Při pokračujícím podávání
se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný
fingolimodem může být zrušen parenterálními dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že
inhalační salmeterol má také mírný pozitivně chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je

zvýšený výskyt předčasných atriálních kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani
ventrikulárních arytmií či ektopií. Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje.
Autonomní odpověď srdce, včetně diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není
fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za lymfoidní
depleci. Mechanismus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány in vitro na
morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie může být primárně
mediována aktivací dovnitř usměrněného (inward-rectifying) draslíkového kanálu nebo dovnitř
usměrněného K+ kanálu aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK) a že vazokonstrikce se zdá být
mediována Rho kinázou a mechanizmem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva týdny není
spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí FEV1 a usilovného
expiračního průtoku (FEF) 25-75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu ≥ 5 mg (10násobek
doporučené dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest, závislým na dávce. Léčba
fingolimodem s více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se zhoršením oxygenace nebo desaturace
kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích cest na metacholin. Pacienti léčení
fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na inhalační beta-agonisty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily užívání fingolimodu v dávce
0,5 mg a 1,25 mg jednou denně u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené
sklerózy (RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥ 2 relapsům
v předchozích 2 letech nebo ≥ 1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability Status Score
(EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů byla dokončená
po registraci fingolimodu.

Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie
fáze III zahrnující 1272 pacientů (n = 425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Střední hodnoty
pro základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 roku a EDSS skóre 2,0. Konečné
výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném parametru nebyly žádné významné
rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky
Fingolimod
0,5 mg
Placebo
Klinické cílové parametry
Roční nárůst počtu relapsů (primární cílový
parametr)
0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
17 % 24 %
Poměr rizik (95% CI) 0,70 (0,52; 0,96)*
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
24. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 24 měsíců
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p < 0,001, *p < 0,05 v porovnání s placebem

Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly hodnotitelný soubor dat.


Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově zaslepeného
prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 920 pacientů (n = pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo převedeno z placeba na
0,5 mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc 36) bylo ve studii stále pacientů (93 %). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční nárůst výskytu relapsů (ARR) u pacientů s fingolimodem
v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní studii). ARR
u pacientů převedených z placeba na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v základní studii).

Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u 1083 pacientů s relabující-
remitentní formou roztroušené sklerózy (n = 358 s dávkou 0,5 mg, 370 s dávkou 1,25 mg, 355 na
placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 41 let, trvání nemoci 8,9 roku, EDSS
skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky
Fingolimod
0,5 mg
Placebo
Cíle hodnocení
Roční nárůst počtu relapsů (primární cílový
parametr)
0,21** 0,Procento pacientů bez relapsů po 24 měsících 71,5 %** 52,7 %
Podíl s potvrzenou progresí disability po měsících†
25 % 29 %
Poměr rizik (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo zvětšených
T2 lézí po uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí v
měsíci 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) % změn v objemu mozku po
uplynutí 24 měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod potvrzený po 3 měsících
** p < 0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly „intent-to-treat“. MRI analýza používala vyhodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná
studie III. fáze s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1280 pacientů (n = 429 na 0,5 mg,
420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných intramuskulární injekcí jednou týdně).
Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 36 let, trvání nemoci 5,9 roku a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Ani v jednom sledovaném parametru nebyly žádné
významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky
Fingolimod
0,5 mg
Interferon beta- 1a,
30 μg
Klinické cílové parametry
Roční nárůst počtu relapsů (primární cílový
parametr)
0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83 %** 71 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
% 8 %

Poměr rizik (95% CI) 0,71 (0,42; 1,21)
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 12 měsíců
0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
12. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 12 měsíců
-0,2 (-0,3)** -0,4 (-0,5)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících.
* p < 0,01,** p < 0,001, v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do zaslepeného
prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo 1030 pacientů, nicméně z nich nebyli léčeni (n = 356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 330 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, bylo převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z interferonu beta-1a na 1,25 mg). Po 12 měsících
(měsíc 24) bylo ve studii stále 882 pacientů (86 %). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů
s fingolimodem v dávce 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní
studii).
ARR u pacientů převedených z interferon beta-1a na fingolimod v dávce 0,5 mg činil 0,33 (0,v základní studii).

Souhrnné výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení ročního
výskytu relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě pohlaví, věku,
předchozí terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů s vysoce
aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost dávek fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg podávaných jednou denně (dávka
volena podle tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve věku až < 18 věku s relabující-remitentní roztroušenou sklerózou.

Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní kontrolou
s proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty 10 až < 18 let věku (n = 107 u fingolimodu,
108 u interferonu beta-1a 30 μg intramuskulární injekcí jednou týdně).

Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání onemocnění
1,5 roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo vyšším (94,4 %)
a byla nad > 40 kg (95,3 %). Celkově, 180 (84 %) pacientů dokončilo základní část studie se studijní
medikací (n = 99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a). Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky
Fingolimod
0,25 mg nebo 0,5 mg
Interferon beta-1a
30 μg
Klinické cílové parametry n = 107 n = 107#
Roční nárůst počtu relapsů (primární cílový parametr) 0,122** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 85,7** 38,MRI cílové parametry
Roční nárůst počtu nových nebo nově zvětšených Tlézí
n = 106 n = Upravený průměr 4,393** 9,
Počet Gd-enhancujících T1 lézí nascan až do měsíce
n = 105 n = Upravený průměr 0,436** 1,Roční nárůst četnosti výskytu mozkové atrofie z
hodnot před léčbou až do měsíce n = 96 n = Průměr nejmenších čtverců -0,48* -0,# Jeden pacient randomizovaný k léčbě interferonem beta-1a podávaným intramuskulární injekcí nebyl schopen spolknout
dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento pacient nebyl zahrnut do kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
* p < 0,05; ** p < 0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly součástí kompletního souboru testů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetická data byla získána od zdravých dospělých dobrovolníků, dospělých pacientů po
transplantaci ledvin a dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou.

Farmakologicky aktivní metabolit zodpovědný za účinnost je fingolimod-fosfát.

Absorpce
Absorpce fingolimodu je pomalá (tmax 12-16 hodin) a extenzivní (≥ 85 %). Zjevná absolutní perorální
biologická dostupnost je 93 % (95% interval spolehlivosti: 79-111 %). Rovnovážný stav krevních
koncentrací je dosažen během 1 až 2 měsíců při dávkování jednou denně a hladiny v rovnovážném stavu
jsou přibližně 10krát vyšší než po iniciální dávce.

Příjem potravy neovlivňuje Cmax ani expozici (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfátu byla mírně
snížená o 34 %, ale AUC nebyla změněna. Proto může být fingolimod užíván bez ohledu na jídlo (viz
bod 4.2).

Distribuce
Fingolimod se významně distribuuje do erytrocytů, frakce v krevních buňkách je 86 %. Fingolimod-
fosfát má menší uptake do krevních buněk < 17 %. Fingolimod a fingolimod-fosfát jsou z velké míry
vázány na bílkoviny (> 99 %).

Fingolimod je významně distribuován do tkání těla s distribučním objemem kolem 1200±260 litrů.
Studie na čtyřech zdravých dobrovolnících, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku radioaktivně
značeného analogu fingolimodu, demonstrovala, že fingolimod prostupuje do mozku. Ve studii s pacienty mužského pohlaví s roztroušenou sklerózou, kteří dostávali dávku fingolimodu 0,5 mg/den,
bylo průměrné množství fingolimodu (a fingolimod-fosfátu) v ejakulátu v ustáleném stavu přibližně
10000krát nižší než podaná perorální dávka (0,5 mg).

Biotransformace
Fingolimod je transformován u člověka reverzibilní stereoselektivní fosforylací na farmakologicky
aktivní (S)-enantiomer fingolimod-fosfátu. Fingolimod je eliminován oxidativní biotransformací
katalyzovanou především prostřednictvím CYP4F2 a možná též dalších izoenzymů a následně degradací
podobnou degradaci mastných kyselin na inaktivní metabolity. Byla rovněž pozorována tvorba
farmakologicky neaktivních nepolárních ceramidových analog fingolimodu. Hlavní enzym účastnící se
metabolismu fingolimodu je částečně identifikován. Je to buď CYP4F2 nebo CYP3A4.

Po jednotlivém perorálním podání [14C] značeného fingolimodu jsou hlavní složky v krvi související
s fingolimodem, hodnoceno dle jejich příspěvku k celkové AUC radioaktivně značených složek po dnech po dávce, samotný fingolimod (23 %), fingolimod-fosfát (10 %) a neaktivní metabolity (Mmetabolit – karboxylová kyselina [8 %], M29 ceramidový metabolit [9 %] a M30 ceramidový metabolit
[7 %]).

Eliminace

Krevní clearance fingolimodu je 6,3±2,3 l/h a průměrný zdánlivý terminální poločas (t1/2) je 6-9 dnů.
Krevní hladiny fingolimodu a fingolimod-fosfátu klesají v terminální fázi paralelně, což vede
k podobným poločasům u obou.

Po perorálním podání je asi 81 % dávky pomalu vyloučeno močí jako neaktivní metabolity. Fingolimod
a fingolimod-fosfát nejsou vylučovány nezměněny v moči, ale jsou významnou složkou ve stolici, každý
v množstvích představujících méně než 2,5 % dávky. Po 34 dnech je vyloučeno 89 % podané dávky.

Linearita
Koncentrace fingolimodu a fingolimod-fosfátu se po podání několika denních dávek 0,5 mg nebo
1,25 mg zvyšují zjevně proporcionálně k dávce.

Charakteristiky specifických skupin pacientů

Pohlaví, etnicita a porucha funkce ledvin
Farmakokinetika fingolimodu a fingolimod-fosfátu se neliší u mužů a žen, u pacientů různého etnického
původu ani u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A, B a C) nebyla
pozorována žádná změna v Cmax fingolimodu, ale AUC fingolimodu byla zvýšena o 12 %, 44 % a 103 %,
podle uvedeného pořadí. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla snížena
Cmax fingolimod-fosfátu o 22 % a AUC nebyla podstatně změněna. Farmakokinetika fingolimod-fosfátu
nebyla hodnocena u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Zdánlivý poločas
eliminace fingolimodu zůstává nezměněn u jedinců s lehkou poruchou funkce jater, ale je prodloužen
asi o 50 % u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater.

Fingolimod nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C), (viz bod 4.3).
Fingolimod je třeba podávat s opatrností u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (viz
bod 4.2).

Starší pacienti
Klinická zkušenost a informace o farmakokinetice u pacientů starších 65 let jsou omezené. Fingolimod
má být u pacientů ve věku 65 let a starších používán s opatrností (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a starších) rostly koncentrace fingolimod-fosfátu v rozmezí
dávek 0,25 mg a 0,5 mg zjevně proporcionálně k dávce.

Koncentrace fingolimod-fosfátu v rovnovážném stavu je po podání denní dávky 0,25 mg nebo 0,5 mg
fingolimodu pediatrickým pacientům (ve věku 10 let a starších) přibližně o 25 % nižší v porovnání
s koncentrací u dospělých pacientů léčených 0,5 mg fingolimodu jednou denně.

Údaje o pediatrických pacientech do 10 let věku nejsou k dispozici.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil fingolimodu byl hodnocen na myších, potkanech, psech a opicích.
Hlavní cílové orgány u několika druhů byly lymfoidní systém (lymfopenie a lymfoidní atrofie), plíce
(zvýšená hmotnost, hypertrofie hladkých svalů na bronchoalveolárním spojení) a srdce (negativně
chronotropní účinek, zvýšení krevního tlaku, perivaskulární změny a myokardiální degenerace);
u potkanů pak krevní cévy (vaskulopatie) pouze při dávkách 0,15 mg/kg a vyšších ve 2leté studii,
představující přibližně 4násobnou hranici na základě systémové expozice (AUC) u člověka při denní
dávce 0,5 mg.

Ve 2leté biologické studii na potkanech nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity při perorálních
dávkách fingolimodu až do maximální tolerované dávky 2,5 mg/kg, což představuje přibližně

50násobnou rezervu ve srovnání se systémovou expozicí (AUC) u člověka při dávce 0,5 mg. Nicméně
ve 2leté studii na myších byla pozorována zvýšená incidence maligního lymfomu při dávkách
0,25 mg/kg a více, což představuje přibližně 6násobnou rezervu ve srovnání se systémovou expozicí
(AUC) u člověka při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod nebyl ve studiích na zvířatech ani mutagenní, ani klastogenní.

Fingolimod nemá žádný vliv na počet spermií nebo jejich motilitu či na fertilitu u samců a samic potkanů
až do nejvyšší testované dávky (10 mg/kg), což představuje přibližně 150násobnou rezervu ve srovnání
se systémovou expozicí (AUC) u člověka při denní dávce 0,5 mg.

Fingolimod byl u potkanů teratogenní při dávkách 0,1 mg/kg a vyšších. Léková expozice u potkanů při
této dávce byla podobná expozici u pacientů při terapeutické dávce (0,5 mg). Nejčastější fetální
viscerální malformace zahrnovaly perzistující truncus arteriosus a defekt komorového septa.
Teratogenní potenciál u králíků nemůže být zcela vyhodnocen, avšak byla pozorována zvýšená embryo-
fetální mortalita při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a snížení životaschopnosti plodů stejně jako retardace
fetálního růstu při dávkách 5 mg/kg. Léková expozice u králíků při těchto dávkách byla podobná
expozici u pacientů.

U potkanů bylo sníženo přežívání potomků v generaci F1 v časném poporodním období při dávkách,
které nevedly k mateřské toxicitě. Nicméně tělesná hmotnost v generaci F1, její rozvoj, chování ani
fertilita nebyly léčbou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod byl u léčených zvířat během laktace vylučován do mateřského mléka v koncentracích 3krát vyšších, než jsou koncentrace v plazmě matky. Fingolimod a jeho metabolity přechází placentární
bariéru u březích králíků.

Studie na mladých zvířatech

Výsledky dvou studií toxicity na mladých potkanech ukázaly mírný vliv na neurobehaviorální odpověď,
opožděné pohlavní dozrávání a sníženou imunitní odpověď na opakovanou stimulaci keyhole limpet
haemocyaninem (KLH), která nebyla považována za nežádoucí. Celkově byly s léčbou související vlivy
fingolimodu na mladá zvířata srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých zvířat po podobných
dávkách, s výjimkou změn kostní minerální denzity a neurobehaviorálních poruch (snížená odezva na
sluchové podněty) pozorované u mladých zvířat při dávkách 1,5 mg/kg a vyšších a nepřítomnost
hypertrofie hladké svaloviny v plicích mladých potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Povidon
Magnesium-stearát (E 470b)

Tobolka
Oxid titaničitý (E 171)
Karagenan
Chlorid draselný
Hypromelosa
Žlutý oxid železitý (E 172)
Potiskový inkoust (šelak (E 904), černý oxid železitý (E 172))

6.2 Inkompatibility


Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Obaly na tablety:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte obal na tablety pevně uzavřený, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al): 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 tvrdých tobolek, v krabičce.
Perforovaný jednodávkový blistr (OPA/Al/PVC//Al): 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 tvrdá tobolka,
v krabičce.
Perforovaný jednodávkový blistr (OPA/Al/PVC//Al), kalendářní balení: 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1 a
98 x 1 tvrdá tobolka, v krabičce.
HDPE obal na tablety s PP dětským bezpečnostním uzávěrem garantujícím neporušenost obalu
s vysoušedlem: 30 tvrdých tobolek, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d. Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg.č.: 59/461/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 2.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv www.sukl.cz.