Dovato

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace, ATC kód: J05AR25

Mechanismus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu vazbou na aktivní místo integrázy a blokováním transferových
postupů integrace retrovirové deoxyribonukleové kyseliny cyklus HIV.

Lamivudin, prostřednictvím svého aktivního metabolitu 5'-trifosfátu reverzní transkriptázu HIV-1 a HIV-2 inkorporací monofosfátové formy do řetězce virové DNA, což
vede k ukončení řetězce. Lamivudin-trifosfát vykazuje významně nižší afinitu k hostitelským DNA
polymerázám.

Farmakodynamické účinky

Antivirová účinnost v buněčných kulturách
Ukázalo se, že dolutegravir a lamivudin inhibují replikaci laboratorních kmenů a klinických izolátů
HIV u mnoha typů buněk, včetně transformovaných T buněčných linií, linií odvozených od
monocytů/makrofágů a primárních kultur aktivovaných mononukleárních buněk periferní krve
polovina maximální inhibiční koncentrace
IC50 pro dolutegravir proti různým laboratorním kmenům byla 0,5 nmol za použití PBMC; za použití
MT-4 buněk byla v rozmezí 0,7–2 nmol. Podobné IC50 byly pozorovány u klinických izolátů bez
velkého rozdílu mezi subtypy; v panelu 24 izolátů HIV-1 subtypů A, B, C, D, E, F a G a skupiny O
byla průměrná hodnota IC50 0,2 nmol 0,18 nmol
Medián hodnot nebo průměrné hodnoty IC50 pro lamivudin proti laboratorním kmenům HIV-1 byly
v rozmezí 0,007 až 2,3 μmol. Průměrné IC50 lamivudinu proti laboratorním kmenům HIV-2 HIV-1 izolátům HIV-2 od 0,002 do 0,120 μmol v mononukleárních buňkách periferní krve.

Izoláty HIV-1 37 neléčených pacientů z Afriky a Asie byly citlivé k lamivudinu skupiny O od dosud neléčených pacientů testovaných na účinnost lamivudinu byly vysoce citlivé.

Účinky lidského séra
Ve 100% lidském séru byla průměrná změna aktivity dolutegraviru 75násobná, což vedlo k hodnotě
IC90 upravené pro bílkoviny 0,064 μg/ml. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v celé
terapeutické šíři a vykazuje nízkou vazbu na bílkoviny plazmy
Rezistence

Přípravek Dovato je indikován při nepřítomnosti dokumentované rezistence ke třídě inhibitorů
integrázy a k lamivudinu nebo bez podezření na ně a zkřížené rezistenci k jiným látkám ze třídy integrázy a NRTI jsou k dispozici v souhrnech údajů
o přípravku pro dolutegravir a lamivudin.

U žádného z dvanácti jedinců ve skupině léčené dolutegravirem plus lamivudinem, ani u devíti jedinců
ve skupině léčené dolutegravirem plus fixní kombinací tenofovir-disoproxil/emtricitabin, kteří splnili
vylučovací virologická kriteria do 144. týdne studií GEMINI-1 neobjevila rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo třídě NRTI vzniklá při léčbě.

U dříve neléčených pacientů dostávajících dolutegravir + 2 NRTI ve studiích fáze IIB a fáze III nebyl
pozorován vývoj rezistence ke třídě inhibitorů integrázy nebo ke třídě NRTI 48-96 týdnů
Účinky na EKG

U dolutegraviru nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na QTc interval u dávek přesahujících
klinickou dávku přibližně trojnásobně. S lamivudinem nebyla podobná studie provedena.

Klinická účinnost a bezpečnost

Jedinci dosud neléčení antiretrovirotiky

Účinnost přípravku Dovato je odvozena z údajů ze 2 identických 148týdenních randomizovaných
dvojitě zaslepených multicentrických neinferiorních s paralelními skupinami, kontrolovaných studií
fáze III GEMINI-1 433 dříve neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1. Jedinci byli zahrnuti po screeningu
HIV-1 RNA v plazmě 1 000 kopií/ml až ≤ 500 000 kopií/ml. Jedinci byli randomizováni do dvou
léčebných režimů, dolutegravir 50 mg plus lamivudin 300 mg jednou denně nebo dolutegravir 50 mg
plus tenofovir-disoproxil/emtricitabin 245/200 mg jednou denně. Primárním parametrem účinnosti pro
studie GEMINI byl podíl jedinců s HIV-1 RNA v plazmě ˂ 50 kopií/ml ve 48. týdnu algoritmus pro ITT-E populaciotevřenou léčbou až do 148. týdne.

Podle souhrnné analýzy byl na počátku léčby medián věku 33 let, 15 % bylo žen, 69 % bylo bělochů,
% bylo ve stádiu 3 CDC buněk nižší než 200 buněk na mm3; tyto charakteristiky byly podobné mezi studiemi i rameny léčby.

Dle primární analýzy ve 48. týdnu byly ve studiích GEMINI-1 a GEMINI-2 dolutegravir plus
lamivudin neinferiorní k fixní kombinaci dolutegravir plus tenofovir-disoproxil/emtricitabin. To bylo
odvozeno ze souhrnné analýzy, viz tabulka 3.

Tabulka 3 Virologické výstupy z randomizované studie GEMINI ve 48. týdnu algoritmus GEMINI-1 a GEMINI-2 souhrnné
údaje*
DTG + 3TC
N=DTG + TDF/FTC
N=HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 91 % 93 %
Rozdíl v léčbě† Bez virologické odpovědi 3 % 2 %
Důvody
Údaje v okně a ≥ 50 kopií/ml 1 % < 1 %
Ukončeno kvůli nedostatku účinnosti < 1 % < 1 %
Ukončeno z jiných příčin a ≥ 50 kopií/ml < 1 % < 1 %
Změna ART < 1 % < 1 %
Bez virologických údajů ve 48. týdnu 6 % 5 %
Důvody
Ukončení studie kvůli nežádoucímu účinku nebo
úmrtí 1 % 2 %
Ukončení studie zChybějící údaje při kontrole, ale stále ve studiiHIV-1 RNA <50 kopií/ml podle počátečních kovariant 
n/N Počáteční virová nálož v plazmě ≤ 100 > 100
526 / 576 129 / 140  
531 / 564 138 / 153 Počáteční CD4+ ≤㸀HIV-1 subtyp
B
A
Další 
424 / 467 84 / 86 147 163 452 / 488 74 / 78 143 / 151 Pohlaví
Muži 555 / 603 Rasa
Běloši 4㔱*瀀algoritmu pro dolutegravir plus lamivudin oproti dolutegraviru plus fixní kombinaci
tenofovir-disoproxil/emtricitabin† Na základě CMH-stratifikované analýzy upravené pro následné počáteční stratifikační faktory: HIV-RNA v plazmě neinferiorního limitu 10 %.
N = počet jedinců v
V 96. a 144. týdnu studií GEMINI byla dolní hranice 95% intervalu spolehlivosti upraveného
léčebného rozdílu podílu subjektů s HIV-1 RNA <50 kopií/ml neinferiority -10%, pro individuální studie a souhrnnou analýzu, viz tabulka 4.

Tabulka 4 Virologické výstupy z randomizované studie GEMINI v 96. a 144. týdnu
GEMINIDTG +
3TC
N=DTG +
TDF/FTC
N=DTG +
3TC
N=DTG +
TDF/FTC
N=HIV Rozdíl vBez virologické odpovědiDůvody
Údaje v okněⰀUkončeno kvůli nedostatku účinnostiUkončeno zZměna ARTBez virologických údajů v 96./144. týdnu
Důvody
Ukončení studie kvůli nežádoucímu
účinku nebo úmrtí
Ukončení studie z jiných příčin
Ztráta následného sledování
Odvolání souhlasu
Odchylky od protokolu
Rozhodnutí lékařů
Chybějící údaje při kontrole, ale stále ve
studii
11 %


%

%
%
%
%
%
%
%


%

%
%
%
%
< 1 %
< 1 %
15%


%

11 %
%
%
%
%
< 1 %
14 
 
%

%
%
%
%
%
< 1 %
* Výsledky souhrnné analýzy jsou v souladu s výsledky individuálních studií.
† Na základě CMH stratifikované analýzy upravené pro následné počáteční stratifikační faktory: HIV-1 RNA
v plazmě limitu 10 %.
N = počet jedinců v každé léčebné skupině
Ve 144. týdnu bylo průměrné zvýšení počtu CD4+ T-buněk na 302 buněk/mm3 v rameni dolutegravir
plus lamivudin a na 300 buněk/mm3 v rameni dolutegravir plus tenofovir/emtricitabin.

Virologicky suprimovaní jedinci

Účinnost dolutegraviru/lamivudinu u virologicky suprimovaných subjektů je podpořena daty
z randomizované, otevřené klinické studie 741 dospělých HIV-1 infikovaných subjektů, bez jakéhokoli důkazu o rezistenci na NRTI nebo ke
třídě inhibitorů integrázy obsahujícím tenofovir-alafenamid fixní kombinaci dolutegravir/lamivudin nebo pokračovaly v TBR po dobu až 200 týdnů. Randomizace
byla stratifikována dle výchozích agens inhibitory reverzní transkriptázy [NNRTI]subjektů s HIV-1 RNA v plazmě ≥50 kopií/ml Snapshot kategorie
Na počátku studie byl medián věku subjektů 39 let, 8 % bylo žen a 21 % nebyli běloši, 5 % bylo ve
stádiu CDC třídy C charakteristiky byly podobné mezi léčebnými rameny. Subjekty byly v mediánu přibližně 3 roky na
ART před započetím studie, převážně na TBR založeném na INSTI režimu s elvitegravirem/kobicistatem.

V primární analýze ve 48. týdnu byl režim dolutegravir/lamivudin neinferiorní k TBR, přičemž u
<1 % subjektů v obou ramenech dochází k virologickému selhání
Tabulka 5 Virologické výstupy z randomizované studie TANGO ve 48. týdnu algoritmus DTG/3TC 
N=TBR 
N=HIVBez virologické odpovědiRozdíl vBez virologické odpovědi - důvody:Údaje v okně a ≥50 kopií/ml 0% 0%
Ukončeno kvůli nedostatku účinnosti 0% <1%
Ukončeno z jiných příčin a ≥50 kopií/ml <1% 0%
Změna ART 0% 0%
Bez virologickýchDůvodyUkončení studie kvůli nežádoucímu účinku nebo
úmrtí 3% <1%
Ukončení studie zChybějící údaje při *Na základě穹**Na základě 4% neinferiorního limitu je ve 48. týdnu DTG/3TC neinferiorní k TBR dle primární
analýzy †Na základě CMH-stratifikované analýzy upravené pro výchozí třídu třetího agens N = počet subjektů
Výsledky léčby mezi léčebnými rameny v týdnu 48. byly podobné napříč stratifikačnímu faktoru,
výchozí třídy třetího agens režimu a napříč podskupinami podle věku, pohlaví, rasy, výchozího počtu
buněk CD4+, stadia onemocnění CDC HIV a zemím. Medián změny z výchozího počtu CD4+ v týdnu
48. byl 22,5 buněk na mm3 u subjektů, které přešly na dolutegravir/lamivudin a 11,0 buněk na mmu subjektů, které zůstaly na TBR.

V 96. týdnu studie TANGO byl podíl subjektů s HIV-1 RNA ≥50 kopií/ml dolutegravir plus lamivudin a 1,1 % v rameni s TBR. Na základě 4% neinferiorního rozmezí zůstal
dolutegravir plus lamivudin neinferiorní k TBR, protože horní hranice 95% CI upraveného léčebného
rozdílu
Medián změny oproti výchozí hodnotě v počtu CD4+ T-buněk v 96. týdnu byl 61 buněk/mm3 ve
skupině dolutegravir plus lamivudin a 45 buněk/mm3 v rameni s režimem založeným na tenofovir-
alafenamidu
V 144. týdnu byl podíl subjektů s HIV-1 RNA ≥50 kopií/ml plus lamivudin a 1,3 % v rameni s TBR. Na základě 4% neinferiorního rozmezí zůstal dolutegravir
plus lamivudin neinferiorní k TBR, protože horní hranice 95% CI upraveného léčebného rozdílu

Medián změny oproti výchozí hodnotě v počtu CD4+ T-buněk v 144. týdnu byl 36 buněk/mm3 ve
skupině dolutegravir plus lamivudin a 35 buněk/mm3 v rameni s režimem založeným na tenofovir-
alafenamidu
Pediatrická populace

Účinnost přípravku Dovato nebo duální kombinace dolutegraviru a lamivudinu složek
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Dovato u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV.