Atorvastatin medreg

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím
atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů
CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např.
elbasviru/grazopreviru) a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir atd.) je třeba se vyvarovat, pokud je to možné. V případech, kdy souběžnému podání není
možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno
pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).


Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S
ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s
rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v
jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení
dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s
kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu
a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v
dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo
hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby
atorvastatinem a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas
sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia.
Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla
spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé přípravky
a dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr AUC& Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg jednou
denně/Pibrentasvir 120 mg jednou
denně, 7 dnů
10 mg 1x
denně
po dobu dnů
8,3 Souběžné podávání s
přípravky obsahujícími
glekaprevir nebo
pibrentasvir je
kontraindikováno (viz bod
4.3).
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů
(14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, nepřekračujte
dávku 10 mg atorvastatinu
denně. Je doporučeno
klinické sledování
pacientů.
Telaprevir 750 mg po 8 hodinách, dnů
20 mg
jednotlivá
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní
dávka
10 mg 1x
denně po
dobu 28 dnů
8,Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů
20 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, je doporučena

Klarithromycin 500 mg 2x denně, dnů
80 mg 1x
denně po
dobu 8 dnů
4,5 nižší udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu
překračujících 20 mg, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od 5. -
7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně
8. den), 4. - 18. den, 30 min po
podání atorvastatinu
40 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, je doporučena
nižší udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu
překračujících 40 mg, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
3,Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny 40 mg
jednorázová
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2x
denně/Ritonavir 100 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
2,Fosamprenavir 1400 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 4 dnů
2,Elbasvir 50 mg 1x denně/
Grazoprevir 200 mg 1x denně, dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí
dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku
20 mg.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími letermovir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout
denní dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů 10 mg 1x
denně po
dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní
doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x
denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy
současně s atorvastatinem
se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů 40 mg,
jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu,
je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x denně, dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší
maximální dávka a
klinické sledování
pacientů.

Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg,
jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní
doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny 10 mg 1x
denně po
dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní
doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně, 28 týdnů 40 mg 1x
denně po
dobu týdnů
0,74** Žádné zvláštní
doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a hlinitého,
30 ml 4x denně, 17 dnů
10 mg 1x
denně po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní
doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů 10 mg po
dobu 3 dnů
0,59 Žádné zvláštní
doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně, 7 dnů
(souběžné podání)
40 mg
jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je
souběžné podání
nezbytné, je souběžné
podání atorvastatinu s
rifampicinem doporučeno,
s klinickým sledováním.
Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg
jednorázová
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dnů 40 mg
jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7
dnů
40 mg
jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x denně, 7 dnů 40mg
jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při
souběžném podávání s
boceprevirem překročit
denní dávku 20 mg.
&Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
#Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
*Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové
šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních
inhibitorů HMG-CoA reduktáz (atorvastatin a metabolity) 1,3x.
**Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg 1x denně po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x denně, dnů
1,15 Pacienti užívající
digoxin musí být
klinicky sledováni.

40 mg 1x denně po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptiva 1x
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg


1,1,19
Žádné zvláštní
doporučení.
80 mg 1x denně po
dobu 15 dnů
*Fenazon, 600 mg jednorázová
dávka
1,03 Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg jednotlivá
dávka
Tipranavir 500 mg 2x denně
/ritonavir 200 mg 2x denně, dnů
1,08 Žádné zvláštní
doporučení
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2x
denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní
doporučení
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x denně
/ritonavir 100 mg 2x denně, dnů
0,99 Žádné zvláštní
doporučení
&Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
*Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.