Alymsys

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné
údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.

Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě
rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku a
ledvin.

Způsob podání

Přípravek Alymsys je určen k intravenóznímu podání. První dávka přípravku má být podána během
90 minut ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být
podána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podaná během 60 minut, všechny následující
infuze mohou být podány během 30 minut.

Nemá se podávat jako bolus v intravenózní injekci nebo bolusovou injekcí.

Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
Alymsys nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být
mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Gastrointestinální
U pacientů může být během léčby bevacizumabem zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace
a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím
karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí
být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve provedená radiace je rizikovým
faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem děložního čípku bevacizumabem. Všechny pacientky s GI perforací měly
předchozí radiaci. U pacientů, u kterých se vyskytne gastrointestinální perforace, je nutné léčbu
přípravkem Alymsys ukončit.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou a
jakoukoli části GI traktu rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí prodělaly
předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým
faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.

Non-GI píštěle
Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle. U pacientů s
tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných terminologických kritérií
nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events“ léčbu přípravkem Alymsys. O pokračujícím použití bevacizumabu u pacientů s jinými píštělemi jsou k
dispozici jen omezené informace.

V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby
přípravkem Alymsys.

Komplikace při hojení ran
Bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací
při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou se nemá začít dříve než
po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém
výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí
být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba má být přerušena v případě podstoupení
elektivní operace.

U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující
fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem Alymsys a zahájena vhodná terapie.

Hypertenze
U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z
klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze má být před zahájením léčby přípravkem Alymsys adekvátně korigována.
Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů s neléčenou
hypertenzí na začátku léčby.

Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak.

Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na
individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů
léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku Alymsys má být trvale
ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní
léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může
projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění
nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně
pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se
doporučuje ukončení terapie přípravkem Alymsys a léčba specifických příznaků včetně kontroly
hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím
výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

Proteinurie
Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku
proteinurie. Existují důkazy naznačující, že proteinurie všech stupňů s dávkou. Před zahájením a během léčby přípravkem Alymsys se u pacientů trpících proteinurií se
doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 byla pozorována až u 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem. U pacientů, u kterých se vyskytne
nefrotický syndrom
Arteriální tromboembolie
V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriální tromboembolie, včetně
cerebrovaskulárních příhod, přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu u pacientů,
kterým byl podáván bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni
pouze chemoterapií.

Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie,
diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby
přípravkem Alymsys zvýšenou pozornost.

U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
přípravkem Alymsys ukončit.

Žilní tromboembolie
Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolizace.

Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina z
důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko
vzniku žilních tromboembolických příhod.

U pacientů s život ohrožujícím embolizace tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3
Krvácení

U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem vyskytne krvácení 3.
nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s bevacizumabem
na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických známek a příznaků. Riziko krvácení do CNS u
takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických hodnoceních
přípravkem Alymsys má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.

Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem,
neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Alymsys
objevila venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího CTCAE v.3
Plicní krvácení/hemoptýza

Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem léčení bevacizumabem mohou být v riziku
závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným
plicním krvácením/hemoptýzou
Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením podávání přípravku Alymsys toto riziko pečlivě zvážit.

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhání. Nálezy
se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické městnavé
srdeční selhání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů s klinicky
významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění věnčitých tepen
nebo městnavé srdeční selhání, přípravkem Alymsys.

Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu a
byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové
faktory vzniku městnavého srdečního selhání.

U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených bevacizumabem
v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To je konsistentní s
výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří nedostali současně
léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce
U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou
samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo
infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu
prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem a
topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí šokuje běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být
infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována.

Osteonekróza čelisti
U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena intravenózními bisfosfonáty, u kterých je
osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání přípravku Alymsys a
intravenózních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.

Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické výkony. Před zahájením léčby přípravkem
Alymsys má být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů, kteří
dříve byli nebo jsou léčeni intravenózními bisfosfonáty, pokud možno nemají být prováděny
invazivní stomatologické výkony.

Podání do sklivce

Léková forma přípravku Alymsys není určena k podání do sklivce.

Poruchy oka

Po použití bevacizumabu připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se
zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy
závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu,
nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny v
pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce nebo
do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku
různého stupně včetně trvalé slepoty.

Systémové účinky po podání do sklivce

Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF. Po
injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky.

Selhání vaječníků/fertility

Bevacizumab může narušit ženskou fertilitu být před zahájením léčby bevacizumabem prodiskutovány strategie k zachování fertility.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.