MICAFUNGIN TEVA -

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Micafungin Teva 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje micafunginum 100 mg (ve formě micafunginum natricum).
Po rekonstituci jeden ml obsahuje micafunginum 20 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Bílý až téměř bílý prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Micafungin Teva je indikován pro:
Dospělé, dospívající ve věku ≥ 16 let a starší pacienty:
- Léčba invazivní kandidózy.
- Léčba ezofageální kandidózy u pacientů, u nichž je vhodná intravenózní terapie.
- Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických
kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se očekává neutropenie (absolutní počet neutrofilů < buněk/μl) po dobu 10 nebo více dní.
Děti (včetně novorozenců) a dospívající ve věku < 16 let:
- Léčba invazivní kandidózy.
- Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických
kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se očekává neutropenie (absolutní počet neutrofilů < buněk/μl) po dobu 10 nebo více dní.
Rozhodnutí o použití přípravku Micafungin Teva má zohlednit potenciální riziko vzniku tumorů jater
(viz bod 4.4). Micafungin Teva se proto má používat pouze v případě, kdy nejsou vhodná jiná
antimykotika.
Je třeba vzít v úvahu oficiální/národní doporučení týkající se správného použití antimykotických
přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Micafungin Teva má zahajovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou mykotických
infekcí.
Dávkování
Před zahájením léčby je třeba odebrat vzorky pro mykotickou kultivaci a další potřebná laboratorní
vyšetření (včetně histopatologie), aby mohly být izolovány a určeny organismy vyvolávající dané
onemocnění. Léčba může být zahájena dříve, než jsou k dispozici výsledky kultivace a dalších
laboratorních vyšetření. Nicméně po získání těchto výsledků má být antimykotická léčba odpovídajícím
způsobem upravena. Dávkovací režim mikafunginu závisí na tělesné hmotnosti pacienta, jak je uvedeno
v následujících tabulkách:
Použití u dospělých, dospívajících ve věku ≥ 16 let a starších pacientů

Indikace

Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost ≤ 40 kg

Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den* 2 mg/kg/den*
Léčba ezofageální kandidózy 150 mg/den 3 mg/kg/den
Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den

* Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se
klinický stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností ≤ 40 kg.
Trvání léčby
Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce má trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě se má
pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a po
odeznění klinických známek a příznaků infekce.
Ezofageální kandidóza: Mikafungin má být podáván ještě nejméně jeden týden po odeznění klinických
známek a příznaků.
Profylaxe kandidových infekcí: Mikafungin má být podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení
normálních hodnot počtu neutrofilů.
Použití u dětí ve věku ≥ 4 měsíce až po dospívající ve věku < 16 let
Indikace

Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost ≤ kg
Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den* 2 mg/kg/den*
Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den
* Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se
klinický stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností ≤ 40 kg.
Použití u dětí (včetně novorozenců) ve věku < 4 měsíce
Indikace

Léčba invazivní kandidózy 4 – 10 mg/kg/den*
Profylaxe kandidových infekcí 2 mg/kg/den
* Při dávkách mikafunginu 4 mg/kg u dětí mladších než 4 měsíce je expozice léku podobná jako
expozice dosažená u dospělých, kteří dostávají 100 mg/den při léčbě invazivní kandidózy. Pokud je
podezření na infekci centrálního nervového systému (CNS), mají být podány vyšší dávky (tj. 10 mg/kg)
vzhledem k závislosti penetrace mikafunginu do CNS na dávce (viz bod 5.2).
Délka léčby
Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce má trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě se má
pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a po
odeznění klinických známek a příznaků infekce.
Profylaxe kandidových infekcí: Mikafungin má být podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení
normálních hodnot počtu neutrofilů. Zkušenosti s použitím mikafunginu u pacientů mladších než 2 roky
jsou omezené.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava
dávkování (viz bod 5.2). V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití mikafunginu u
pacientů se závažnou poruchou funkce jater a jeho použití se u těchto pacientů nedoporučuje (viz body
4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost dávek 4 mg a 10 mg/kg pro léčbu invazivní kandidózy s postižením CNS nebyla
u dětí mladších než 4 měsíce (včetně novorozenců) adekvátně stanovena. V současnosti dostupné údaje
jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2.
Způsob podání
Intravenózní podání.
Po rekonstituci a naředění má být roztok podán formou intravenózní infuze trvající přibližně 1 hodinu.
Rychlejší infuze může vést k častějším reakcím z uvolnění histaminu. Pokyny k rekonstituci tohoto
léčivého přípravku před jeho podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné echinokandiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játra:
U potkanů byl po léčebném cyklu trvajícím 3 měsíce nebo déle pozorován vznik ložisek
alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních tumorů. Předpokládaný práh pro vývoj
tumoru u potkanů leží přibližně v rozmezí klinické expozice. Klinický význam tohoto nálezu není
znám. Funkce jater má být během léčby mikafunginem pečlivě monitorována. Pro minimalizaci
rizika adaptivní regenerace a možného následného vzniku tumoru jater se doporučuje časné
přerušení léčby, pokud se objeví významné a přetrvávající zvýšení hladin ALT/AST. Při léčbě
mikafunginem je třeba pečlivě sledovat poměr přínosu a rizika, a to zejména u pacientů s těžkou
poruchou jaterní funkce nebo chronickým jaterním onemocněním, o němž je známo, že
představuje preneoplastický stav, jako jsou pokročilá jaterní fibróza, cirhóza, virová hepatitida,
neonatální jaterní onemocnění nebo kongenitální enzymatické defekty, nebo při podávání
souběžné léčby, která může mít hepatotoxické a/nebo genotoxické účinky.
Léčba mikafunginem byla spojována s významným poškozením jaterní funkce (zvýšení ALT, AST nebo
celkového bilirubinu na > 3násobek horní hranice normy) u zdravých dobrovolníků i pacientů. U
některých pacientů byly hlášeny závažnější jaterní dysfunkce, hepatitida nebo jaterní selhání, včetně
fatálních případů. Pediatričtí pacienti < 1 rok věku mohou být náchylnější k jaternímu poškození (viz
bod 4.8).
Anafylaktické reakce
Během podávání mikafunginu se mohou vyskytnout anafylaktické/anafylaktoidní reakce včetně šoku.
Pokud tyto reakce nastanou, má být infuze mikafunginu přerušena a podána vhodná léčba.
Kožní reakce
Byly hlášeny exfoliativní kožní reakce, jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální
nekrolýza. Pokud se u pacientů objeví vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat, a pokud se léze zhoršují,
podávání mikafunginu ukončit.
Hemolýza
U pacientů léčených mikafunginem byly hlášeny vzácné případy hemolýzy včetně akutní
intravaskulární hemolýzy a hemolytické anemie. Pacienti, u nichž se během léčby mikafunginem
vyvinou klinické nebo laboratorní projevy hemolýzy, mají být pozorně sledováni s ohledem na příznaky
zhoršení těchto stavů a má být zhodnocen poměr přínosu a rizika pokračující terapie mikafunginem.
Účinek na ledviny
Mikafungin může způsobovat poruchy ledvin, selhání ledvin a abnormality ve funkčních testech ledvin.
Pacienti mají být důkladně monitorováni s ohledem na zhoršení funkce ledvin.
Interakce s jinými léčivými přípravky
K současnému podávání mikafunginu a upraveného amfotericinu B (s natrium-deoxycholátem) se má
přistupovat, jen pokud prospěch jasně převažuje nad rizikem a za pečlivého monitorování toxicity
upraveného amfotericinu B (viz bod 4.5).
U pacientů užívajících sirolimus, nifedipin nebo itrakonazol v kombinaci s mikafunginem má být
sledována toxicita sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu a je-li třeba, má být dávka sirolimu, nifedipinu
nebo itrakonazolu snížena (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Incidence některých nežádoucích účinků byla vyšší u pediatrických pacientů než u dospělých pacientů
(viz bod 4.8).
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U mikafunginu existuje nízká pravděpodobnost interakcí s léky metabolizovanými izoenzymem
CYP3A.
Byly provedeny studie interakcí léku u zdravých lidských subjektů za účelem posouzení
pravděpodobnosti interakce mezi mikafunginem a mofetil-mykofenolátem, cyklosporinem, takrolimem,
prednisolonem, sirolimem, nifedipinem, flukonazolem, ritonavirem, rifampicinem, itrakonazolem,
vorikonazolem a amfotericinem B. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné známky změněné
farmakokinetiky mik
afunginu. Při současném podávání těchto léků nejsou zapotřebí žádné úpravy dávkování mikafunginu.
Hodnota expozice (AUC) pro itrakonazol, sirolimus a nifedipin se v přítomnosti mikafunginu mírně
zvýšila (22 %, 21 % resp. 18 %).
Současné podávání mikafunginu a upraveného amfotericinu B bylo spojeno s 30% nárůstem expozice
upraveného amfotericinu B. Vzhledem k možnému klinickému významu této skutečnosti se mají tyto
přípravky současně podávat, jen pokud prospěch jasně převažuje nad rizikem a za pečlivého
monitorování toxicity upraveného amfotericinu B (viz bod 4.4).
U pacientů užívajících sirolimus, nifedipin nebo itrakonazol v kombinaci s mikafunginem má být
sledována toxicita sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu a je-li třeba, má se dávka sirolimu, nifedipinu
nebo itrakonazolu snížit (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Žádné údaje o podávání mikafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech
procházel mikafungin placentární bariérou a byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známé.
Micafungin Teva se proto nemá v těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné.
Kojení
Není známo, zda se mikafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly
vylučování mikafunginu do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat či přerušit kojení
nebo pokračovat či přerušit terapii přípravkem Micafungin Teva, má být provedeno s ohledem na přínos
kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Micafungin Teva pro matku.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech byla pozorována testikulární toxicita (viz bod 5.3). Mikafungin může mít
potenciál ovlivňovat u člověka mužskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mikafungin nemá žádný nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Nicméně pacienti mají být informováni, že při léčbě mikafunginem byla hlášena závrať (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích byly celkově zaznamenány u 32,2 % pacientů nežádoucí účinky. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky byly nauzea (2,8 %), zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi (2,7 %),
flebitida (2,5 %, především u HIV pozitivních pacientů s periferními intravenózními katetry), zvracení
(2,5 %) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (2,3 %).
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, uspořádané podle tříd orgánových systémů a
podle terminologie MedDRA. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.
Třída
orgánových
systémů
Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1000 až < Vzácné
≥ až <
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
leukopenie,
neutropenie, anemie
pancytopenie,
trombocytopenie,
eozinofilie,
hypoalbuminemie
hemolytick
á anemie,
hemolýza
(viz bod
4.4)

diseminovaná
intravaskulárn
í koagulace
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická /
anafylaktoidní reakce
(viz bod 4.4),
hypersenzitivita
anafylaktický
a
anafylaktoidn
í šok (viz bod
4.4)
Endokrinní
poruchy
hyperhidróza
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypokalemie,
hypomagnesemie,
hypokalcemie
hyponatremie,
hyperkalemie,
hypofosfatémie,
anorexie

Psychiatrické
poruchy
insomnie, úzkost,
zmatenost

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy somnolence, třes,
závrať, dysgeuzie

Srdeční poruchy tachykardie, palpitace,
bradykardie

Cévní poruchy flebitida hypotenze, hypertenze,
zrudnutí
šok
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe
Gastrointestinál
ní poruchy
nauzea, zvracení,
průjem, bolest břicha
dyspepsie, zácpa
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšená hladina
alkalické fosfatázy v
krvi, zvýšená hladina
aspartátaminotransferáz
y, zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
, zvýšená hladina
bilirubinu v krvi (včetně
hyperbilirubinemie),
abnormální výsledky
jaterních testů
jaterní selhání (viz bod
4.4), zvýšená hladina
gamaglutamyltransferáz
y, žloutenka, cholestáza,
hepatomegalie,
hepatitida
hepatocelulár
ní poškození
včetně
fatálních
případů (viz
bod 4.4)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka kopřivka, svědění,
erytém
toxické kožní
erupce,
erythema
multiforme,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza (viz
bod 4.4)

Poruchy ledvin
a močových cest
zvýšení hladiny
kreatininu v krvi,
zvýšení hladiny
močoviny v krvi,
zhoršení selhání ledvin
porucha
funkce ledvin
(viz bod 4.4),
akutní selhání
ledvin
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie, zimnice s
třesavkou
trombóza v místě
vpichu, zánět v místě
podání infuze, bolest v
místě vpichu, periferní
edémy

Vyšetření zvýšení hladiny
laktátdehydrogenázy v
krvi


Popis vybraných nežádoucích účinků
Možné pseudoalergické příznaky
V klinických studiích byly hlášeny příznaky jako vyrážka a zimnice s třesavkou. Závažnost těchto
příznaků byla většinou lehká až středně závažná a příznaky nevyžadovaly omezení léčby. Závažné
nežádoucí účinky (např. anafylaktoidní reakce 0,2 %, 6/3028) byly při léčbě mikafunginem hlášeny
méně často a pouze u pacientů se závažnými zdravotními stavy (např. pokročilým AIDS, maligními
tumory) vyžadujícími současné podávání většího počtu léků.

Nežádoucí účinky na játra
Celková incidence nežádoucích účinků postihujících játra v klinických studiích u pacientů léčených
mikafunginem dosáhla 8,6 % (260/3028). Většina nežádoucích účinků postihujících játra byla lehká a
středně závažná. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvýšené hladiny AF (2,7 %), AST (2,3 %),
ALT (2,0 %), bilirubinu (1,6 %) a abnormální výsledky jaterních testů (1,5 %). Několik pacientů (1,%; 0,4 % závažných) přerušilo léčbu kvůli jaterní příhodě. Méně často se vyskytovaly případy těžké
poruchy funkce jater (viz bod 4.4).
Reakce v místě aplikace
Žádná z nežádoucích reakcí v místě aplikace nevyžadovala omezení léčby.

Pediatrická populace

Incidence některých nežádoucích účinků (uvedených v tabulce níže) byla vyšší u pediatrických pacientů
než u dospělých pacientů. Dále se pak u pediatrických pacientů ve věku < 1 rok objevovalo asi dvakrát
častěji zvýšení hladin ALT, AST a AF, než u starších pediatrických pacientů (viz bod 4.4).
Nejpravděpodobnější příčinou těchto rozdílů byl rozdílný základní stav ve srovnání s dospělými nebo
staršími pediatrickými pacienty pozorovanými v klinických studiích. V době vstupu do studie byl podíl
pediatrických pacientů s neutropenií několikrát vyšší než u dospělých pacientů (40,2 % dětí a
dospívajících, resp. 7,3 % dospělých), a totéž platilo u pacientů s alogenní HSCT (29,4 % resp. 13,4 %)
a hematologickou malignitou (29,1 % resp. 8,7 %).

Poruchy krve a lymfatického systému
časté trombocytopenie
Srdeční poruchy
časté tachykardie
Cévní poruchy
časté hypertenze, hypotenze
Poruchy jater a žlučových cest
časté hyperbilirubinemie, hepatomegalie
Poruchy ledvin a močových cest
časté akutní selhání ledvin, zvýšení hladiny močoviny v krvi

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích byly dospělým pacientům podávány opakované denní dávky až do výše 8 mg/kg
(maximální celková dávka 896 mg) bez hlášené toxicity, která by vyžadovala omezení dávky. V případě
jednoho spontánního hlášení bylo u novorozence hlášeno dávkování 16 mg/kg/den. Nebyly
zaznamenány žádné nežádoucí účinky související s takto vysokou dávkou.
Nejsou zkušenosti s předávkováním mikafunginem. V případě předávkování je třeba přijmout obecná
podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu. Mikafungin je z velké části vázán na bílkoviny a
není dialyzovatelný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro
systémovou aplikaci. ATC kód: J02AX
Mechanismus účinku
Mikafungin nekompetitivně inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukanu, který je hlavní složkou buněčné stěny
plísní. 1,3-β-D-glukan není přítomen v buňkách savců.
Mikafungin vykazuje fungicidní účinky proti většině organismů rodu Candida a významně inhibuje
aktivně rostoucí hyfy rodu Aspergillus.
Farmakodynamické účinky
Na zvířecích modelech kandidózy byla pozorována korelace mezi expozicí mikafunginu dělenou MIC
(AUC/MIC) a účinností, definovaná jako požadovaný poměr k prevenci progresivního růstu plísní. Pro
C. albicans a C. glabrata byl v těchto modelech požadován poměr ~2400 resp. ~1300. Tyto poměry
jsou dosažitelné v doporučených terapeutických dávkách mikafunginu pro běžné rozložení divokých
typů Candida spp.
Mechanismus rezistence
Jako u všech antimikrobiálních látek byly zaznamenány případy snížené citlivosti a rezistence a
zkříženou rezistenci s jinými echinokandiny nelze vyloučit. Snížená citlivost na echinokandiny byla
spojována s mutacemi kódování genů Fks1 a Fks 2 pro hlavní podjednotku glukan-syntázy.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty dle EUCAST
Candida species Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
≤C (citlivé) >R (resistentní)
Candida albicans 0,016 0,Candida glabrata 0,03 0,Candida parapsilosis 0,002 Candida tropicalis1 Nedostatečná evidence

Candida krusei1 Nedostatečná evidence
Candida guilliermondii1 Nedostatečná evidence
Other Candida spp. Nedostatečná evidence
1MICs pro C. tropicalis jsou o 1-2 dvojnásobné stupně ředění vyšší než pro C. albicans a C. glabrata.
Úspěšný výsledek byl v klinické studii numericky mírně nižší pro C. tropicalis než pro C. albicans v
obou dávkách (100 a 150 mg denně). Nicméně rozdíl nebyl statisticky významný, a zda tento výsledek
znamená relevantní klinický rozdíl, není známo. MICs pro C. krusei jsou o 3 dvojnásobné stupně
ředění vyšší než pro C. albicans a pro C.guilliermondii jsou vyšší o 8 dvojnásobných stupňů ředění.
Navíc, tyto druhy zahrnoval v klinických studiích pouze malý počet případů. To znamená, že je
nedostatečná evidence ukazující, zda populace divokého typu těchto patogenů mohou být považovány
za citlivé k mikafunginu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kandidemie a invazivní kandidóza: Mikafungin (100 mg/den nebo 2 mg/kg/den) byl stejně účinný a lépe
tolerovaný než lipozomální amfotericin B (3 mg/kg) jako léčba první volby pro kandidemii a invazivní
kandidózu v randomizované dvojitě zaslepené mezinárodní studii non-inferiority.
Mikafungin a lipozomální amfotericin B byly podávány po medián doby trvání 15 dnů (rozmezí od do 42 dnů u dospělých a 12 až 42 dnů u dětí a dospívajících).
Non-inferiorita byla prokázána u dospělých pacientů a podobné nálezy byly prokázány pro pediatrické
subpopulace (včetně novorozenců a předčasně narozených dětí). Nálezy účinnosti byly konzistentní
nezávisle na vyvolávajícím druhu kandidy, primárním místě infekce a stavu neutropenie (viz tabulka).
Mikafungin ukázal menší průměrný maximální pokles glomerulární filtrace stanovené během léčby (p
< 0,001) a nižší incidenci reakcí souvisejících s infuzí (p = 0,001) než lipozomální amfotericin B.

Celková úspěšnost léčby v souboru per protocol, studie invazivní kandidózy
Mikafungin Lipozomální
amfotericin B
Rozdíl v %
[95% CI]
n n (%) n n (%)
Dospělí pacienti
Celková úspěšnost léčby 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1]†
Celková úspěšnost léčby podle stavu neutropenie
Výchozí stav s
neutropenií
24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7]‡
Výchozí stav bez
neutropenie
178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pediatričtí pacienti
Celková úspěšnost léčby 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3; 11,9]§
Děti do 2 let věku 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Předčasně narozené děti 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
Novorozenci (0 dnů až <
týdny)
7 (100) 5 4 (80)
Děti a dospívající od do 15 let
22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dospělí a děti v kombinaci, celková úspěšnost léčby dle druhu kandid
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Non-albicans species ¶: all 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C.glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)
† Úspěšnost mikafunginu mínus úspěšnost lipozomálního amfotericinu B a oboustranný 95% interval
spolehlivosti pro rozdíl v celkové míře úspěšnosti na základě normální aproximace na velkém vzorku.
‡ Upraveno podle stavu neutropenie; primární cílový parametr.
§ U pediatrické populace nebylo možné vzhledem k její velikosti provést testy non-inferiority.
¶ Klinická účinnost byla také sledována (< 5 pacientů) u následujících druhů kandidy: C. guilliermondii,
C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua a C. dubliniensis.
Ezofageální kandidóza: V randomizované, dvojitě zaslepené studii porovnávající mikafungin s
flukonazolem při léčbě první volby ezofageální kandidózy dostalo 518 pacientů nejméně jednu dávku
studovaného léku. Medián doby trvání léčby činil u obou skupin 14 dní a medián průměrné denní dávky
činil 150 mg u mikafunginu (n = 260) a 200 mg u flukonazolu (n = 258). Endoskopický stupeň (endoskopické vyléčení) na konci léčby byl pozorován u 87,7 % (228/260) a 88,0 % (227/258) pacientů
ve skupině s mikafunginem, resp. flukonazolem (95% interval spolehlivosti pro rozdíl: [-5,9 %; 5,3 %]).
Dolní mez intervalu spolehlivosti 95% byla nad předdefinovanou hranicí noninferiority -10 %, což
prokázalo non-inferioritu. Charakter a incidence nežádoucích účinků byly v léčených skupinách
obdobné.
Profylaxe: Mikafungin byl účinnější než flukonazol v prevenci invazivní mykotické infekce u populace
pacientů s vysokým rizikem rozvoje systémové mykotické infekce (pacienti podstupující transplantaci
hematopoetických kmenových buněk [HSCT] v randomizované dvojitě zaslepené multicentrické
studii). Úspěšnost léčby byla definována jako absence prokázané, pravděpodobné nebo suspektní
systémové mykotické infekce do skončení léčby a absence prokázané nebo pravděpodobné systémové
mykotické infekce do konce studie. Většina pacientů (97 %, n = 882) měla ve výchozím stavu
neutropenii (< 200 neutrofilů/μl). Medián trvání neutropenie byl 13 dnů. Fixní denní dávka byla 50 mg
(1,0 mg/kg) pro mikafungin a 400 mg (8 mg/kg) pro flukonazol. Průměrná doba léčby byla 19 dnů u
mikafunginu a 18 dnů u flukonazolu u dospělé populace (n = 798) a 23 dnů pro obě léčené skupiny
pediatrické populace (n = 84).
Úspěšnost léčby byla statisticky významně vyšší u mikafunginu než u flukonazolu (1,6 % vs 2,4 %
vzplanutí infekcí). Vzplanutí infekce způsobené rodem Aspergillus bylo pozorováno u 1 vs 7 pacientů
a prokázané nebo pravděpodobné vzplanutí kandidové infekce bylo pozorováno u 4 vs 2 pacientů ve
skupinách s mikafunginem resp. flukonazolem. Další vzplanutí infekce byla způsobena rody Fusarium
(1 resp. 2 pacienti) a Zygomycetes (1 resp. 0 pacientů). Charakter a incidence nežádoucích účinků byly
v léčených skupinách obdobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Farmakokinetika je v rozmezí denních dávek od 12,5 mg do 200 mg a od 3 mg/kg do 8 mg/kg lineární.
Neexistují žádné důkazy systémové kumulace při opakovaném podávání a ustáleného stavu se obvykle
dosáhne během 4 až 5 dnů.
Distribuce
Po intravenózním podání vykazují koncentrace mikafunginu biexponenciální pokles. Lék se rychle
distribuuje do tkání.
V systémovém oběhu se mikafungin ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %), především
na albumin. Vazba na albumin je nezávislá na koncentraci mikafunginu (10 – 100 μg/ml).
Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) činil přibližně 18 – 19 litrů.
Biotransformace
Hlavní sloučeninou cirkulující v systémovém oběhu je mikafungin v nezměněné podobě. Bylo
prokázáno, že mikafungin je metabolizován na několik sloučenin. Z těch byly v systémovém oběhu
detekovány tyto metabolity mikafunginu: M-1 (katecholová forma), M-2 (metoxy forma M-1) a M-5
(hydroxylace postranního řetězce). Expozice těmto metabolitům je nízká a metabolity nepřispívají k
celkové účinnosti mikafunginu.
I když je mikafungin in vitro substrátem pro CYP3A, hydroxylace enzymem CYP3A není hlavní cestou
metabolismu mikafunginu in vivo.
Eliminace
Průměrný terminální poločas činí přibližně 10 – 17 hodin a zůstává neměnný v rozmezí dávek až do mg/kg, a to při jednorázovém i opakovaném podání. Celková clearance činila u zdravých subjektů a
dospělých pacientů 0,15 – 0,3 ml/min/kg a není závislá na dávce po jednorázovém ani po opakovaném
podávání. Po intravenózním jednorázovém podání radioaktivně značené dávky 14C-mikafunginu (mg) zdravým dobrovolníkům bylo během 28 dní vyloučeno 11,6 % radioaktivity v moči a 71,0 % ve
stolici. Tyto údaje ukazují, že eliminace mikafunginu probíhá hlavně extrarenální cestou. V plazmě byly
detekovány metabolity M-1 a M-2 pouze ve stopových koncentracích a hojnější metabolit M-představoval 6,5 % mateřské sloučeniny.
Zvláštní populace

Pediatrická populace:

U pediatrických pacientů byly hodnoty AUC v rozpětí dávek 0,5 – 4 mg/kg úměrné dávce. Na clearance
měla vliv tělesná hmotnost, přičemž průměrné hodnoty clearance upravené podle tělesné hmotnosti byly
1,35násobně vyšší u mladších dětí (4 měsíce až 5 let) a 1,14násobně vyšší u pediatrických pacientů ve
věku 6 až 11 let. Dospívající (12-16 let) měli průměrné hodnoty podobné hodnotám stanoveným u
dospělých pacientů. Průměrné hodnoty clearance upravené podle tělesné hmotnosti byly u dětí mladších
než 4 měsíce přibližně 2,6násobně vyšší než u dospívajících (12 –16 let) a 2,3násobně vyšší než u
dospělých.
FK/FD přemosťující (bridging) studie demonstrovala na dávce závislou penetraci mikafunginu do CNS
s minimální hodnotou AUC 170 μg*h/l potřebnou pro dosažení maximální eradikace mykotického
postižení v tkáni CNS. Populační PK modelování prokázalo, že dávka 10 mg/kg u dětí mladších než měsíce věku by měla být dostatečná pro dosažení cílové expozice pro léčbu kandidové infekce CNS.
Starší pacienti:
Po podání jednorázové infuze 50 mg mikafunginu trvající 1 hodinu byla farmakokinetika u starších osob
(ve věku 66 – 78 let) podobná farmakokinetice u mladých subjektů (20 – 24 let). U starších pacientů
není zapotřebí provádět úpravu dávkování.
Pacienti s poruchou funkce jater:
Ve studii provedené u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre – 9) (n = 8) se farmakokinetika mikafunginu významně nelišila od zdravých subjektů (n=8). Proto není
u pacientů s lehkou až středně závažnou poruchou funkce jater zapotřebí provádět úpravu dávkování.
Ve studii provedené u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre 10-12) (n
= 8) byly ve srovnání se zdravými dobrovolníky (n = 8) pozorovány nižší plazmatické koncentrace
mikafunginu a vyšší plazmatické koncentrace hydroxylovaného metabolitu (M-5). Tyto údaje nejsou
dostatečné jako podklad pro doporučené dávkování u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.
Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Závažná porucha funkce ledvin (glomerulární filtrace - [GFR] < 30 ml/min) neměla významný vliv na
farmakokinetiku mikafunginu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí provádět úpravu
dávkování.
Pohlaví/rasa:
Pohlaví a rasa (bělošská, černošská a asijská) neměly významný vliv na farmakokinetické parametry
mikafunginu. V závislosti na pohlaví nebo rase není zapotřebí provádět úpravu dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vznik ložisek alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních tumorů u potkanů byl závislý na
dávce i délce trvání léčby mikafunginem. FAH zaznamenaná po léčbě trvající 13 týdnů nebo déle
přetrvávala po 13týdenním období vysazení a rozvinula se v hepatocelulární tumory po období bez
léčby, které pokrývalo délku života potkanů. Žádné standardní studie kancerogenity nebyly provedeny,
ale vznik FAH byl hodnocen u samic potkanů po až 20 a 18 měsících od ukončení 3 resp. 6měsíční
léčby. V obou studiích byla pozorována zvýšená incidence/počet hepatocelulárních tumorů po 18 a
20měsíčním období bez léčby u skupiny s vysokou dávkou 32 mg/kg/den a také u skupiny s nízkou
dávkou (i když ne statisticky významně). Plazmatická expozice na předpokládané prahové úrovni pro
vývoj tumoru u potkanů (tzn. dávka, kdy nebyly detekovány FAH ani tumory jater) byla ve stejném
rozmezí jako klinická expozice. Relevance hepatokancerogenního potenciálu mikafunginu pro
terapeutické použití u člověka není známa.
Toxikologie mikafunginu po opakované intravenózní dávce u potkanů a/nebo psů ukázala nežádoucí
ovlivnění jater, močového traktu, erytrocytů a samčích reprodukčních orgánů. Úroveň expozice, při níž
se tyto účinky neobjevovaly (NOAEL), byla ve stejném rozmezí, jako je klinická hladina expozice nebo
nižší. Z toho lze odvodit, že můžeme vznik těchto nežádoucích účinků očekávat při klinickém použití
mikafunginu u člověka.
Ve standardních farmakologických testech bezpečnosti byly kardiovaskulární účinky a účinky spojené
s uvolněním histaminu zjevné a jevily se jako časově závislé na nadprahových koncentracích.
Prodloužení doby trvání infuze mající za následek snížení maximální plazmatické koncentrace vedlo ke
zmírnění těchto účinků.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů se hepatotoxicita projevila zvýšením hodnot
jaterních enzymů a degenerativními změnami hepatocytů, které byly doprovázeny známkami
kompenzační regenerace. Účinky na játra psů zahrnovaly zvýšení hmotnosti a centrilobulární
hypertrofii. Degenerativní změny hepatocytů nebyly pozorovány.
U potkanů byla v 26týdenních studiích opakovaného podávání pozorována vakuolizace epitelu
ledvinných pánviček a též vakuolizace a ztluštění (hyperplazie) epitelu močového měchýře. V druhé
26týdenní studii se hyperplazie buněk přechodného epitelu v močovém měchýři vyskytovala v mnohem
nižší míře. Tyto nálezy se ukázaly jako reverzibilní během kontrolního období 18 měsíců. Doba
podávání mikafunginu v těchto studiích na potkanech (6 měsíců) převyšuje obvyklou délku podávání
mikafunginu u pacientů (viz bod 5.1).
Mikafungin hemolyzoval králičí krev in vitro. U potkanů byly pozorovány známky hemolytické anemie
po opakované bolusové injekci mikafunginu. Ve studiích opakovaného podávání u psů nebyla
pozorována hemolytická anemie.
V reprodukčních studiích a studiích vývojové toxicity byla zaznamenána snížená porodní hmotnost
mláďat. U králíků se vyskytl jeden potrat při dávce 32 mg/kg/den. Samci potkanů léčení intravenózně
po dobu 9 týdnů vykazovali vakuolizaci epitelových buněk kanálků nadvarlete, zvýšení hmotnosti
nadvarlete a snížený počet spermií (o 15 %), nicméně ve studiích trvajících 13 a 26 týdnů se tyto změny
neobjevily. U dospělých psů byly po delší léčbě (39 týdnů), ale nikoli po 13 týdnech léčby, pozorovány
atrofie semenotvorných kanálků s vakuolizací semenotvorného epitelu a pokles počtu spermií v
nadvarlatech. U mladých psů nevyvolala 39týdenní léčba vznik na dávce závislých lézí ve varlatech a
nadvarlatech na konci léčby, ale po 13 týdnech bez léčby byl pozorován na dávce závislý nárůst těchto
lézí v léčených uzdravujících se skupinách. Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u
potkanů nebylo pozorováno žádné narušení samčí a samičí fertility.
Mikafungin neměl při posuzování standardními testy in vitro a in vivo, včetně jedné studie in vitro
neplánované syntézy DNA s využitím potkaních hepatocytů, mutagenní ani klastogenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Sacharóza
Kyselina citronová (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen nebo podáván ve společné infuzi s jinými léčivými přípravky s
výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička: 3 roky.
Rekonstituovaný koncentrát v injekční lahvičce
Po rekonstituci 5% infuzním roztokem glukózy (50 mg/ml) nebo 0,9% infuzním roztokem chloridu
sodného (9 mg/ml) byla chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím prokázána na dobu hodin při teplotě 25 °C.
Naředěný infuzní roztok
Po naředění 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzním roztokem glukózy
(50 mg/ml) byla chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím prokázána na dobu 96 hodin
při teplotě 25 °C a ochraně před světlem.
Z mikrobiologického hlediska mají být rekonstituované a naředěné roztoky použity okamžitě. Není-li
roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud
rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Neotevřené injekční lahvičky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Skleněná injekční lahvička třídy I o objemu 10 ml s pryžovou zátkou z butylenu a s odtrhovacím víčkem.
Lahvička je obalena fólií, která chrání před UV zářením.
Velikost balení: 1 injekční lahvička.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Micafungin Teva nesmí být mísen nebo podáván ve společné infuzi s jinými léčivými přípravky
s výjimkou těch, které jsou uvedeny níže. Rekonstituce a ředění přípravku Micafungin Teva se provádí
aseptickou technikou za pokojové teploty takto:
1. Z injekční lahvičky je nutno sejmout plastové víčko a zátku vydezinfikovat alkoholem.
2. Do každé lahvičky je třeba po její vnitřní stěně sterilně a pomalu vstříknout 5 ml 0,9% infuzního
roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzního roztoku glukózy (50 mg/ml)
(odebraného z lahve/vaku o objemu 100 ml). I když koncentrát bude pěnit, je třeba vykonat vše
pro snížení množství vzniklé pěny na minimum. Je třeba rekonstituovat tolik lahviček přípravku
Micafungin Teva, aby se získala požadovaná dávka v mg (viz tabulka níže).
3. S lahvičkou je nutno pomalu zakroužit. NETŘEPAT. Prášek se zcela rozpustí. Koncentrát má
být použit okamžitě. Lahvička je určena pouze pro jednorázové použití. Nepoužitý
rekonstituovaný koncentrát musí být okamžitě zlikvidován.
4. Všechen rekonstituovaný koncentrát z každé lahvičky je třeba natáhnout a vrátit do infuzního
vaku/láhve, z níž byl roztok k rekonstituci původně odebrán. Naředěný infuzní roztok má být
použit okamžitě. Po naředění výše popsaným postupem byla chemická a fyzikální stabilita po
otevření před použitím prokázána na dobu 96 hodin při teplotě 25 °C a ochraně před světlem.
5. Infuzní vak/láhev se má opatrně otočit vzhůru dnem, aby se naředěný roztok rozptýlil, ale
NESMÍ se s ním/ní třepat, aby nedošlo k napěnění. Roztok nesmí být používán, je-li zakalený
nebo obsahuje-li sraženinu.
6. Infuzní vak/láhev obsahující naředěný infuzní roztok má být vložen(a) do uzavíratelného
neprůhledného vaku, který jej/ji bude chránit před světlem.
Příprava infuzního roztoku
Dávka
(mg)
Vhodná velikost
balení přípravku
Micafungin Teva
(mg/lahvička)
Objem chloridu
sodného (0,9%)
nebo glukózy
(5%), pro přidání
do lahvičky
Objem
(koncentrace)
rekonstituovaného
prášku
Standardní infuze
(doplněná do ml) konečná
koncentrace
50 1 x 50 5 ml cca 5 ml
(10 mg/ml)
0,5 mg/ml
100 1 x 100 5 ml cca 5 ml
(20 mg/ml)
1,0 mg/ml
150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml cca 10 ml 1,5 mg/ml

200 2 x 100 5 ml cca 10 ml

2,0 mg/ml

Po rekonstituci a naředění má být roztok podán intravenózní infuzí trvající asi 1 hodinu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
26/435/18-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 6. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
30. 8.