Dorzolamide/timolol polpharma

Dorzolamid-hydrochlorid
Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy umožňuje lokální aplikace dorzolamid-
hydrochloridu, aby léčivá látka vyvíjela svůj účinek přímo v oku při podstatně nižších dávkách, a
proto s menší systémovou expozicí. V klinických studiích to vedlo ke snížení nitroočního tlaku bez
poruch acidobazické rovnováhy nebo změn v koncentracích elektrolytů, které jsou charakteristické pro
perorální inhibitory karboanhydrázy.

Při lokální aplikaci se dorzolamid dostává do systémového oběhu. K vyhodnocení potenciálu k
systémové inhibici karboanhydrázy po místní aplikaci byly měřeny koncentrace léčivé látky a
metabolitů v červených krvinkách a v plazmě a inhibice karboanhydrázy v červených krvinkách. Při
dlouhodobé aplikaci se dorzolamid hromadí v červených krvinkách v důsledku selektivní vazby na
KA−II při současném zachování extrémně nízkých koncentrací léčivé látky. Mateřská léčivá látka
vytváří jediný metabolit, N−desethyl, který inhibuje KA−II méně účinně než mateřská léčivá látka, ale
inhibuje i méně aktivní izoenzym (KA−I). Metabolit se také hromadí v červených krvinkách, kde se
primárně váže na KA−I. Dorzolamid se váže se střední intenzitou na proteiny v plazmě (přibližně z %). Dorzolamid se primárně vylučuje v nezměněné podobě močí; metabolit se vylučuje močí rovněž.
Po ukončení dávkování se dorzolamid vymývá z červených krvinek nelineárním způsobem;
výsledkem je rychlý počáteční pokles koncentrace léčivé látky s následnou pomalejší fází vylučování s
poločasem přibližně čtyři měsíce.

Pokud byl dorzolamid podáván perorálně ve snaze napodobit maximální systémovou expozici po
dlouhodobé místní aplikaci do oka, bylo ustáleného stavu dosaženo do 13 týdnů. V ustáleném stavu
nebyla v plazmě prakticky žádná volná léčivá látka ani metabolit; inhibice KA v červených krvinkách
byla nižší, než se předpokládalo, že je nutná k farmakologickému účinku na funkci ledvin nebo
dýchání. Podobné farmakokinetické účinky byly pozorovány po chronické místní aplikaci dorzolamid-
hydrochloridu. Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (odhadnutá hodnota CrCl 30–ml/min) vykazovali vyšší koncentrace metabolitů v erytrocytech, tomuto nálezu však nebylo možno
přiřadit žádné významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy a z klinického hlediska významné
systémové nežádoucí účinky.

Timolol-maleinát
Ve studii plazmatických koncentrací léčivé látky u šesti jedinců byla systémová expozice timololu
stanovena po lokální aplikaci oftalmického 0,5% roztoku timolol-maleinátu dvakrát denně. Průměrná
hodnota maximální plazmatické koncentrace po ranní aplikaci byla 0,46 ng/ml a po odpolední aplikaci
činila 0,35 ng/ml.