Dorzolamide/timolol farmaprojects

Dorzolamid-hydrochlorid
Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy umožňuje lokální aplikace dorzolamid-
hydrochloridu, aby léčivá látka účinkovala přímo v oku při podstatně nižších dávkách, a proto s menší
systémovou expozicí. V klinických studiích to vedlo ke snížení IOP bez poruch acidobazické
rovnováhy nebo hladin elektrolytů, což je charakteristické pro perorální inhibitory karboanhydrázy.
Při lokální aplikaci se dorzolamid dostává do systémového oběhu. K posouzení možnosti
systémové inhibice karboanhydrázy po lokální aplikaci byly měřeny koncentrace léčivé látky
a metabolitů v erytrocytech a v plazmě a inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Při dlouhodobém
podávání se dorzolamid hromadí v erytrocytech v důsledku selektivní vazby na karboanhydrázu II při
současném zachování extrémně nízkých koncentrací volné léčivé látky v plazmě. Mateřská léčivá
látka vytváří jediný metabolit, N-desethyl, který inhibuje karboanhydrázu II méně účinně než mateřská
léčivá látka, ale inhibuje i méně aktivní izoenzym (karboanhydrázu I). Metabolit se také hromadí v
erytrocytech, kde se primárně váže na karboanhydrázu I. Dorzolamid se se střední intenzitou váže na
plazmatické proteiny (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje v nezměněné podobě močí;
stejně jako jeho metabolit. Po ukončení léčby se dorzolamid vylučuje z erytrocytů nelineárně a
následkem toho je rychlý počáteční pokles koncentrace léčivé látky s následnou pomalejší fází
vylučování s poločasem přibližně čtyři měsíce.
Pokud byl dorzolamid podáván perorálně tak, aby simuloval maximální systémovou expozici po
dlouhodobém očním podávání, bylo ustáleného stavu dosaženo do 13 týdnů. V ustáleném stavu nebyla
v plazmě prakticky žádná volná léčivá látka ani metabolit; inhibice karboanhydrázy v červených
krvinkách byla nižší, než se předpokládalo, že je nutné k farmakologickému účinku na funkci ledvin
nebo dýchání. Podobné farmakokinetické výsledky byly pozorovány po dlouhodobém lokálním
podávání dorzolamid-hydrochloridu. Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (CrCl přibližně
30–60 ml/min) však měli vyšší koncentrace metabolitu v erytrocytech, ale nebyly u nich zjištěny
významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy ani klinicky významné nežádoucí účinky, které by byly
ve vztahu k tomuto zjištění.

Timolol-maleinát
Ve studii plazmatické koncentrace léčivé látky u šesti jedinců byla systémová expozice timololu
stanovena po lokální aplikaci 0,5% očního roztoku timolol-maleinátu dvakrát denně. Průměrná
maximální plazmatická koncentrace po ranní aplikaci byla 0,46 ng/ml a po odpolední aplikaci činila
0,35 ng/ml.