AMBRISENTAN MYLAN - Folder

Generisk: ambrisentan
Aktiv substans:
ATC-gruppen: C02KX02 - ambrisentan
Aktivt ämnesinnehåll: 10MG, 5MG
packning: Blister


PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ambrisentan Mylan 5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje přibližně 26 mg laktosy a 10 mikrogramů hlinitého laku červeně Allura AC.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Růžová, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „M“ na jedné straně a „AN“ na druhé
straně a o průměru přibližně 5,7 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ambrisentan Mylan je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH.

Dávkování

Ambrisentan v monoterapii

Ambrisentan Mylan se užívá perorálně v počáteční dávce 5 mg jedenkrát denně a dávka může být
zvýšena na 10 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti.

Ambrisentan v kombinaci s tadalafilem

Při užívání v kombinaci s tadalafilem má být Ambrisentan Mylan titrován do dávky 10 mg jednou
denně.

Ve studii AMBITION pacienti užívali 5 mg ambrisentanu denně po dobu prvních 8 týdnů před
zvýšením až na 10 mg, v závislosti na snášenlivosti s tadalafilem, pacienti začínali s 5 mg ambrisentanu a 20 mg tadalafilu. V závislosti na snášenlivosti
byla dávka tadalafilu zvýšena po 4 týdnech na 40 mg a dávka ambrisentanu byla zvýšena po 8 týdnech
na 10 mg. Tohoto dosáhlo více než 90 % pacientů. Dávky také mohly být sníženy v závislosti na
snášenlivosti.

Na základě omezených údajů lze usuzovat, že náhlé přerušení léčby ambrisentanem není spojeno
s opětovným zhoršením PAH.

Pokud je ambrisentan podáván společně s cyklosporinem A, měla by být jeho dávka omezena na 5 mg
jednou denně a pacient má být pečlivě monitorován
Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let věku není nutná žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování s těžkou poruchou renální funkce jen omezené zkušenosti; proto u této skupiny pacientů musí být léčba zahajována s opatrností
a zvláštní opatrnost je nezbytná zejména při zvýšení dávky ambrisentanu na 10 mg.

Porucha funkce jater

Ambrisentan nebyl hodnocen u jedinců s poruchou funkce jater Vzhledem k tomu, že hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace
s následným vylučováním žlučí, lze předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici a AUCjater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz horního limitu normálních hodnot
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ambrisentanu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyly stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje
Způsob podání

Doporučuje se užívat tablety celé, nalačno nebo s jídlem. Doporučuje se, aby tableta nebyla dělena,
drcena ani žvýkána.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1.

Těhotenství
Ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci
Kojení
Těžká porucha funkce jater
Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz alaninaminotransferázy
Idiopatická plicní fibróza
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ambrisentan nebyl hodnocen u dostatečného množství pacientů, aby bylo možno určit poměr
prospěchu/rizika u pacientů s PAH I. funkční třídy dle klasifikace WHO.

U pacientů s PAH IV. funkční třídy dle klasifikace WHO nebyla účinnost ambrisentanu v monoterapii
hodnocena. Při zhoršení klinického stavu má být zvážena léčba, která se doporučuje při těžkém stadiu
tohoto onemocnění
Jaterní funkce

S PAH bývají spojeny poruchy jaterních funkcí. Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy
odpovídající autoimunitní hepatitidě, včetně možné exacerbace již existující autoimunitní hepatitidy,
poškození jater a zvýšené hodnoty jaterních enzymů vznikající v možné souvislosti s léčbou body 4.8 a 5.1aminotransferázy a/nebo AST > 3× ULN
Pacienti mají být sledováni s ohledem na příznaky poškození jater a doporučuje se monitorovat
hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud dojde u pacienta k rozvoji přetrvávajícího, nejasného,
klinicky významného zvýšení hodnot ALT a/nebo AST nebo je-li zvýšení hodnot ALT a/nebo AST
spojeno se známkami nebo příznaky jaterního poškození ambrisentanem přerušena.

U pacientů bez klinických příznaků jaterního poškození nebo žloutenky může být po úpravě hodnot
jaterních enzymů zváženo opětovné zahájení léčby ambrisentanem. Doporučuje se konzultace
s hepatologem.

Koncentrace hemoglobinu

Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu. K tomuto snížení došlo většinou v průběhu prvních
týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly. Střední snížení koncentrace
hemoglobinu od výchozích hodnot léčby ambrisentanem v dlouhodobém otevřeném rozšíření pivotních klinických studií fáze 3. V období
po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující krevní transfuzi
U pacientů s klinicky významnou anémií se zahájení léčby ambrisentanem nedoporučuje. Doporučuje
se, aby byly v průběhu léčby ambrisentanem hodnoty hemoglobinu a/nebo hematokritu monitorovány,
např. v 1. měsíci, ve 3. měsíci a dále v pravidelných intervalech v souladu s klinickou praxí. Pokud je
zaznamenán klinicky významný pokles hemoglobinu nebo hematokritu a jiné příčiny tohoto poklesu
jsou vyloučeny, mělo by být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Výskyt anémie se zvýšil,
když byl ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem 15 %monoterapie
Retence tekutin

Při užívání antagonistů receptorů pro endotelin edém. Periferní edém zaznamenaný v klinických studiích s ambrisentanem byl ve většině případů
mírný až středně závažný, je však možné, že se vyskytoval častěji a že byl závažnější u pacientů
≥ 65 let. Periferní edém byl hlášen častěji při užívání dávky 10 mg ambrisentanu v krátkodobých
klinických studiích
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy retence tekutin, ke kterým došlo během několika
týdnů po zahájení léčby ambrisentanem. V některých případech bylo k obnovení rovnováhy tekutin
nebo u dekompenzovaného srdečního selhání nutné podání diuretik nebo hospitalizace. Pokud je
u pacientů zaznamenána již existující zvýšená retence tekutin, je třeba ji vhodným způsobem řešit ještě
před zahájením léčby ambrisentanem.

Dojde-li během léčby ambrisentanem k rozvoji klinicky významné retence tekutin hmotnosti nebo bez nějnebo již existující srdeční selhávání, a je třeba zvážit možnost eventuální specifické léčby nebo
přerušení léčby ambrisentanem. Výskyt periferního edému se zvýšil, když byl ambrisentan podáván
v kombinaci s tadalafilem periferního edému, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány jako monoterapie Výskyt periferního edému byl nejvyšší během prvního měsíce po zahájení léčby.

Ženy v reprodukčním věku

Léčba přípravkem Ambrisentan Mylan může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že
je výsledek jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní, a pouze při
používání účinné antikoncepce. V případě pochybností, jakou antikoncepci doporučit konkrétní
pacientce, by měla být zvážena konzultace s gynekologem. V průběhu léčby ambrisentanem se
doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy
Plicní venookluzivní nemoc

U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly při užívání vazodilatačních léčivých přípravků, jako
jsou například ERA, hlášeny případy vzniku edému plic. Tudíž dojde-li při léčbě ambrisentanem
u pacientů s PAH ke vzniku akutního edému plic, musí být zvažována možnost přítomnosti
venookluzivní nemoci.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni

Pomocné látky

Ambrisentan Mylan 5 mg potahované tablety obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.

Ambrisentan Mylan 5 mg potahované tablety obsahují azobarvivo hlinitý lak červeně Allura AC

Ambrisentan Mylan 5 mg potahované tablety obsahují méně než 1 mmol sodíku tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva
v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této skutečnosti
lze usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků metabolizovaných
touto cestou.

Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých
dobrovolníků. Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční účinek
na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporin A

Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném
stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu. To může být v důsledku cyklosporinem A
způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky
ambrisentanu. Proto by dávka ambrisentanu měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je
podáván společně s cyklosporinem A na expozici cyklosporinu A vliv, a proto není úprava dávky cyklosporinu A nutná.

Rifampicin

Současné podávání rifampicinu induktor CYP3A a 2C19 a induktor P­gp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT]s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však
hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na
expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby
rifampicinem pečlivě sledováni
Inhibitory fosfodiesterázy

Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem
farmakokinetiku inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu
Další cílená léčba PAH

Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH rozpustné guanylátcyklázyhodnoceny nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat o biotransformaci studie specifických lékových interakcí s těmito účinnými látkami nebyly provedeny. Proto se při
současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností.

Perorální antikoncepce

V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg
jedenkrát denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální
antikoncepce – ethinylestradiolu a norethisteronu – po jednorázovém podání této farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval expozici
antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin

Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu
v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan
celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas mezinárodní normalizovaný poměr
Ketokonazol

Podávání ketokonazolu významnému zvýšení expozice ambrisentanu
Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry

In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně
P­glykoproteinu lékové rezistence organické ionty
Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp.

In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje
expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2.

Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku digoxinu
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Léčba ambrisentanem může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek jejich
těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné
antikoncepce. V průběhu léčby abrisentanem se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy.

Těhotenství

Ambrisentan je v těhotenství kontraindikován teratogenita ambrisentanu. S podáváním u lidí nejsou žádné zkušenosti.

Ženy užívající ambrisentan musí být upozorněny na riziko poškození plodu a pokud dojde
k otěhotnění, musí být zahájena alternativní léčba
Kojení

Není známo, zda je ambrisentan vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování ambrisentanu
do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Z tohoto důvodu je u pacientek užívajících ambrisentan kojení
kontraindikováno
Fertilita

Dlouhodobé podávání antagonistů receptorů pro endotelin laboratorních zvířat bylo spojeno s rozvojem tubulární atrofie varlat studii ARIES­E nalezen žádný zřejmý důkaz škodlivého vlivu dlouhodobé expozice ambrisentanu na
počet spermií, chronické podávání ambrisentanu bylo spojováno se změnami markerů
spermatogeneze. Bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací inhibinu B a zvýšení
plazmatických koncentrací FSH. Vliv na fertilitu u mužů není znám, ale narušení spermatogeneze
nelze vyloučit. V klinických studiích nebylo dlouhodobé užívání ambrisentanu spojeno se změnami
plazmatických hladin testosteronu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ambrisentan má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při
zvažování schopnosti pacienta provádět činnosti, které vyžadují rozhodovací, motorické a kognitivní
schopnosti je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků ambrisentanu je hypotenze, závrať, astenie a únavaupozorněni, jak je může ambrisentan ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost ambrisentanu jako monoterapie a/nebo v kombinaci byla hodnocena v klinických studiích
s více než 1 200 pacienty s PAH placebem kontrolované klinické studie, seřazené podle tříd orgánových systémů a četnosti, jsou
zahrnuty níže.
Informace z dlouhodobých, placebem nekontrolovaných studií [ARIES-E a AMBITION
nebyly při dlouhodobé léčbě nebo při kombinaci ambrisentanu s tadalafilem identifikovány.
Bezpečnostní profil byl při delším pozorování vycházejícím z nekontrolovaných studií sledování 79 týdnůzískané z rutinního farmakovigilančního sledování jsou rovněž uvedeny.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou ambrisentanem byly periferní
edém, retence tekutin a bolest hlavy nosních dutin a migrénuúčinků a periferní edém měl u pacientů nad 65 let věku závažnější projevy v krátkodobých klinických
studiích
Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Skupiny četností jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté < 1/10je uváděna skupina četností odpovídající vyšší dávce ambrisentanu. Skupiny četností neodrážejí další
faktory, jako jsou rozdílná délka studií, zdravotní stav a laboratorní parametry pacienta před léčbou.
Skupiny četností nežádoucích účinků určené na základě zkušeností z klinických studií nemusejí
odrážet četnost nežádoucích účinků, které se objeví v průběhu běžné klinické praxe. V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Ambrisentan
uvedení na trhAmbrisentan
a ARIES­EKombinace
s tadalafilem
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie hematokrituČasté1 Velmi časté Velmi časté

Poruchy imunitního systému
Hypersenzizivní reakce angioedém, vyrážka, pruritusMéně časté Časté Časté

Poruchy nervového systému
Bolest hlavy v hlavě, migrénaVelmi časté2 Velmi časté Velmi časté
Závrať Časté3 Velmi časté Velmi časté

Poruchy oka
Rozmazané vidění, poruchy zraku Není známo4 Časté Časté

Ambrisentan
uvedení na trhAmbrisentan
a ARIES­EKombinace
s tadalafilem
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus NH NH Časté
Náhlá ztráta sluchu NH NH Méně časté

Srdeční poruchy
Srdeční selhání Časté5 Časté Časté
Palpitace Časté Velmi časté Velmi časté

Cévní poruchy
Hypotenze Časté3 Časté Časté
Návaly horka/zrudnutí Časté Časté Velmi časté
Synkopa Méně časté3 Časté Časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté3 Časté Časté
Dyspnoe Časté3,6 Velmi časté Velmi časté
Kongesce horních cest dýchacích
dutinrinitida
Časté7
Nazofaryngitida Velmi časté Velmi časté
Sinusistida, rinitida Časté Časté
Ucpaný nos Velmi časté Velmi časté

Gastrointestinální poruchy
Nauzea, zvracení, průjem Časté3
Nauzea Velmi časté Velmi časté
Zvracení Časté Velmi časté
Průjem Velmi časté Velmi časté
Bolest břicha Časté Časté Časté
Zácpa Časté Časté Časté

Poruchy jater a žlučových cest
Poškození jater Autoimunitní hepatitida Zvýšení jaterních transamináz Časté3 NH NH

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka NH Časté9 Časté
Ambrisentan
uvedení na trhAmbrisentan
a ARIES­EKombinace
s tadalafilem
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní otok, retence tekutin Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Bolest/nepříjemný pocit na hrudi Časté Časté Velmi časté
Astenie Časté3 Časté Časté
Únava Časté3 Velmi časté Velmi časté
NH – nebylo hlášeno
Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
Bolesti hlavy se objevují častěji při užívání ambrisentanu v dávce 10 mg.
Údaje získané z rutinního farmakovigilančního sledování a četnosti založené na zkušenostech
z placebem kontrolovaných klinických studií.
Data odvozená z rutinního farmakovigilančního sledování.
Většina hlášených případů srdečního selhání byla spojována s retencí tekutin. Údaje odvozené
z rutinního farmakovigilančního sledování, četnosti založené na statistickém modelování údajů
získaných z placebem kontrolovaných klinických studií.
Krátce po zahájení léčby ambrisentanem byly hlášeny případy zhoršení dyspnoe nejasné etiologie.
Incidence nazální kongesce byla v průběhu léčby ambrisentanem závislá na dávce.
Během léčby ambrisentanem byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy, včetně případů zhoršení
autoimunitní hepatitidy a poškození jater.
Vyrážka včetně erytematózní vyrážky, generalizované vyrážky, papulární vyrážky a svědivé
vyrážky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížení hodnot hemoglobinu

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie, které vyžadovaly podání krevní
transfuze v dávce 10 mg. Ve 12týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 došlo ve skupině
pacientů užívající ambrisentan ke snížení průměrných koncentrací hemoglobinu a toto snížení bylo
zaznamenáno již ve 4. týdnu léčby stabilizovaly v průběhu následujících 8 týdnů. Celkem u 17 pacientů ambrisentanem došlo ke snížení hemoglobinu o ≥ 15 % ve srovnání s výchozími hodnotami, což byl
pokles pod dolní hranici normálních hodnot.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

U pacientů s PAH léčených ambrisentanem nejsou žádné zkušenosti s podáváním dávek vyšších než
10 mg/den. U zdravých dobrovolníků bylo užití jednorázové dávky 50 mg a 100 mg maximální doporučené dávkya zduřením nosní sliznice.

Vzhledem k mechanismu účinku by předávkování ambrisentanem mohlo vést k hypotenzi bod 5.3antidotum není známo.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin k endotelinovému receptoru typu A významnou roli v patofyziologii PAH.

Ambrisentan je silný/účinný selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání s ETBAmbrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména v hladké
svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované aktivaci systémů
druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva.
V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování tvorby
vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES­2, které se účastnilo 192 pacientů,
byl porovnáván ambrisentan v dávce 5 mg a 2,5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan
přidáván k podpůrné/původní léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií,
diuretik, kyslíku a vazodilatancií studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně měla příznaky II. stupně s preexistujícím jaterním onemocněním aminotransferázvyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi 3 klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech
podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES­1 51,4 m 76,2; p < 0,001
Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m

Ve studii ARIES­2 ambrisentan klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria
pro předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem
pozorováno statisticky významné zlepšení „SF-36 Health Survey“ významnému zlepšení indexu BDI k placebovému účinku −1,1
Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES­1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES­E 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým
parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou
expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při
dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve
12týdenních placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem dávkou ambrisentanu
V otevřené studii incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů
zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3× ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení
léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na
10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3× ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES­E bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté
riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3× ULN 3,9 %.

Další klinické údaje

Ve studii fáze 2 zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního
indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního
tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg.
Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES­E.

V lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES­E 22 pacientů a ve studii AMB222 17 pacientů u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem

Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie fáze 3 s aktivním komparátorem
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem, nebo tadalafilem samotným na
500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2 : 1 : 1. Žádný z pacientů
nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům
skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny
s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými
chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST
> 2× ULN oproti výchozím hodnotám byli rovněž vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali
s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Medián dvojitě zaslepené léčby pro
kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
– úmrtí, nebo
– hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
– progrese onemocnění,
– dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let etiologií ve studované populaci srdečními vadami výchozí 6MWD 353 metrů.

Výsledky hodnocení

Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50 % snížení rizika 0,348 až 0,724; p = 0,0002ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63 % snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie
klasifikace WHO.

Obrázek
Čas do klinického selhání
Bez události

Čas Počet v riziku: Kombinace: 253 229 186 145 106 71 36 Monoterapie poolovaná: 247 209 155 108 77 49 25 5

rok 88,9 %
roky 79,7 %
roky 67,6 %
rok 75,5 %
roky 63,2 %
roky 56,1 %
Kombinovaná léčba
Monoterapie poolovaná
HR: 0,502 95% IS p = 0,Tabulka
Ambrisentan + Tadalafil Monoterapie Poolovaná data Ambrisentan v monoterapii Tadalafil monoterapie
Čas do události – prvního klinického selhání Klinické selhání,
počet Poměr rizika Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání Úmrtí Hospitalizace pro
zhoršení PAH 10 Progrese nemoci 10 Dlouhodobě
neuspokojivá klinická
odpověď
17 Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH První hospitalizace,
časový údaj Poměr rizika Sekundární cílové parametry účinnosti

Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testovány:

Tabulka
Sekundární cílové
parametry účinnosti
studie do 24 týdneAmbrisentan +
Tadalafil
Monoterapie –
Poolovaná data
Rozdíl a interval
spolehlivosti hodnota p
NT-proBNP 95 % CI: −44,8;
−20,p < 0,% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu
39 Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95 % CI: 1,05;
2,p = 0,6MWD změna95 % CI: 12,00;
33,p < 0,
Idiopatická plicní fibróza

Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů plicní fibrózou byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
IPF z důvodu zhoršení respiraceAmbrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném podávání.

U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem tuků,
byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o 12 %,
zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není klinicky
významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce

Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na
plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2–20 mikrogramů/ml byla nezávislá na
koncentraci.
Ambrisentan je vázán zejména na albumin
Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev: plazma činí 0,57 u mužů a 0,u žen.

Biotransformace

Ambrisentan je nesulfonamidový ERA
Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT vzniku ambrisentan-glukuronidu metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku
4­hydroxymethyl-ambrisentanu glukuronid je 65× nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by 4­hydroxymethyl-ambrisentan
v koncentracích zaznamenaných v plazmě k farmakologické aktivitě ambrisentanu.

Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50 % inhibici
UGT1A1,
UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 2E1 a 3A4 cytochromu P450 nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,
OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo BSEP
v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že by
ambrisentan v klinicky
relevantních koncentracích UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 cytochromu P450 nebo
transport přes BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3, nebo NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu jednorázově podaného warfarinu dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku
ambrisentanu
U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů dennědobu 7 dnů 13 % zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s ambrisentanem k žádným jiným
změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N­desmethyl-sildenafilu ani ambrisentanu. Toto
mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za klinicky významné
U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu denněneměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání
s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu
U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání jedenkrát denněambrisentanu měřené pomocí AUCnepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být ambrisentan
podáván současně s ketokonazolem.

Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A ambrisentanu v rovnovážném stavu dennědávkách cyklosporinu A stoupaly měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván společně s cyklosporinem A Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava
dávky cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu jedenkrát denněpočátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUCinhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak po podání vícenásobných dávek rifampicinu
nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti,
kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni body 4.4 a 4.5
U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo
k mírnému zvýšení AUC0–last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29 % zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu
nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná
U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol a norethisteron sníženy změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je nepravděpodobné, že by mohly
být klinicky významné
Eliminace

Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě
nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,5 hodiny.

Zvláštní populace

Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH prokázaly,
že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem
Porucha funkce ledvin

Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou
ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně závažným renálním poškozením mírné by mohlo být klinicky významné. U pacientů se závažným poškozením ledvin je však nutná opatrnost

Porucha funkce jater

Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním žlučí
a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala
v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou na
4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podáníambrisentanu nebyla u pacientů s jaterním poškozením Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s poruchou funkce jater nebo s klinicky
významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu a příznakům souvisejícím s vazodilatací.

Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl významně
hepatotoxický.

Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než odpovídají terapeutickým
hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny. U psů byla při dlouhodobém
podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než 20násobek expozice u člověka
pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické hodnoty
AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti kosti nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě zkušeností s dalšími
sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in vivo
studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní potenciál.
Byl zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu potkanů při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců potkanů při této dávce základě AUC v ustáleném stavudávce 10 mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární
atrofie, která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez
podávání dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících až
39 týdnů při expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly pozorovány
žádné testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách 300 mg/kg/den bylo
pozorováno mírné 100 mg/kg/den ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo patra
byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc zaznamenán
zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné žlázy a thymu,
osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně močového měchýře
místo na pravé straně. Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem celé třídy antagonistů
receptorů pro endotelin.

Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu ovlivnění
mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční schopnosti potomstva

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až 26, nebo 62 dní po narození, bylo pozorováno snížení hmotnosti mozku morfologických nebo neurobehaviorálních změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků, apnoe
a hypoxie. Uvedené jevy se vyskytly při expozicích odpovídajících podle AUC přibližně 1,8 až
7násobku pediatrické expozice, při dávce 10 mg pediatrickou populaci není plně objasněn.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Laktosa
Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Potah tablety
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol
Mastek Hlinitý lak červeně Allura AC Hlinitý lak modře Indigotin
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC blistry
Velikost balení s 30 potahovanými tabletami a jednodávkovými blistry po 30× 1 nebo 60× potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/19/EU/1/19/EU/1/19/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. června Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ambrisentan Mylan 10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje přibližně 52 mg laktosy a 20 mikrogramů hlinitého laku červeně Allura AC.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Růžová, tobolkovitá, bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „M“ na jedné straně a „AN1“ na
druhé straně, dlouhá přibližně 9,9 mm a široká 4,8 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ambrisentan Mylan je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH.

Dávkování

Ambrisentan v monoterapii

Ambrisentan Mylan se užívá perorálně v počáteční dávce 5 mg jedenkrát denně a dávka může být
zvýšena na 10 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti.

Ambrisentan v kombinaci s tadalafilem

Při užívání v kombinaci s tadalafilem má být Ambrisentan Mylan titrován do dávky 10 mg jednou
denně.

Ve studii AMBITION pacienti užívali 5 mg ambrisentanu denně po dobu prvních 8 týdnů před
zvýšením až na 10 mg, v závislosti na snášenlivosti s tadalafilem, pacienti začínali s 5 mg ambrisentanu a 20 mg tadalafilu. V závislosti na snášenlivosti
byla dávka tadalafilu zvýšena po 4 týdnech na 40 mg a dávka ambrisentanu byla zvýšena po 8 týdnech
na 10 mg. Tohoto dosáhlo více než 90 % pacientů. Dávky také mohly být sníženy v závislosti na
snášenlivosti.

Na základě omezených údajů lze usuzovat, že náhlé přerušení léčby ambrisentanem není spojeno
s opětovným zhoršením PAH.

Pokud je ambrisentan podáván společně s cyklosporinem A, měla by být jeho dávka omezena na 5 mg
jednou denně a pacient má být pečlivě monitorován
Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let věku není nutná žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování s těžkou poruchou renální funkce jen omezené zkušenosti; proto u této skupiny pacientů musí být léčba zahajována s opatrností
a zvláštní opatrnost je nezbytná zejména při zvýšení dávky ambrisentanu na 10 mg.

Porucha funkce jater

Ambrisentan nebyl hodnocen u jedinců s poruchou funkce jater Vzhledem k tomu, že hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace
s následným vylučováním žlučí, lze předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici a AUCjater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz horního limitu normálních hodnot
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ambrisentanu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyly stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje
Způsob podání

Doporučuje se užívat tablety celé, nalačno nebo s jídlem. Doporučuje se, aby tableta nebyla dělena,
drcena ani žvýkána.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1.

Těhotenství
Ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci
Kojení
Těžká porucha funkce jater
Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz alaninaminotransferázy
Idiopatická plicní fibróza
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ambrisentan nebyl hodnocen u dostatečného množství pacientů, aby bylo možno určit poměr
prospěchu/rizika u pacientů s PAH I. funkční třídy dle klasifikace WHO.

U pacientů s PAH IV. funkční třídy dle klasifikace WHO nebyla účinnost ambrisentanu v monoterapii
hodnocena. Při zhoršení klinického stavu má být zvážena léčba, která se doporučuje při těžkém stadiu
tohoto onemocnění
Jaterní funkce

S PAH bývají spojeny poruchy jaterních funkcí. Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy
odpovídající autoimunitní hepatitidě, včetně možné exacerbace již existující autoimunitní hepatitidy,
poškození jater a zvýšené hodnoty jaterních enzymů vznikající v možné souvislosti s léčbou body 4.8 a 5.1aminotransferázy a/nebo AST > 3× ULN
Pacienti mají být sledováni s ohledem na příznaky poškození jater a doporučuje se monitorovat
hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud dojde u pacienta k rozvoji přetrvávajícího, nejasného,
klinicky významného zvýšení hodnot ALT a/nebo AST nebo je-li zvýšení hodnot ALT a/nebo AST
spojeno se známkami nebo příznaky jaterního poškození ambrisentanem přerušena.

U pacientů bez klinických příznaků jaterního poškození nebo žloutenky může být po úpravě hodnot
jaterních enzymů zváženo opětovné zahájení léčby ambrisentanem. Doporučuje se konzultace
s hepatologem.

Koncentrace hemoglobinu

Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu. K tomuto snížení došlo většinou v průběhu prvních
týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly. Střední snížení koncentrace
hemoglobinu od výchozích hodnot léčby ambrisentanem v dlouhodobém otevřeném rozšíření pivotních klinických studií fáze 3. V období
po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující krevní transfuzi
U pacientů s klinicky významnou anémií se zahájení léčby ambrisentanem nedoporučuje. Doporučuje
se, aby byly v průběhu léčby ambrisentanem hodnoty hemoglobinu a/nebo hematokritu monitorovány,
např. v 1. měsíci, ve 3. měsíci a dále v pravidelných intervalech v souladu s klinickou praxí. Pokud je
zaznamenán klinicky významný pokles hemoglobinu nebo hematokritu a jiné příčiny tohoto poklesu
jsou vyloučeny, mělo by být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Výskyt anémie se zvýšil,
když byl ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem 15 %monoterapie
Retence tekutin

Při užívání antagonistů receptorů pro endotelin edém. Periferní edém zaznamenaný v klinických studiích s ambrisentanem byl ve většině případů
mírný až středně závažný, je však možné, že se vyskytoval častěji a že byl závažnější u pacientů
≥ 65 let. Periferní edém byl hlášen častěji při užívání dávky 10 mg ambrisentanu v krátkodobých
klinických studiích
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy retence tekutin, ke kterým došlo během několika
týdnů po zahájení léčby ambrisentanem. V některých případech bylo k obnovení rovnováhy tekutin
nebo u dekompenzovaného srdečního selhání nutné podání diuretik nebo hospitalizace. Pokud je
u pacientů zaznamenána již existující zvýšená retence tekutin, je třeba ji vhodným způsobem řešit ještě
před zahájením léčby ambrisentanem.

Dojde-li během léčby ambrisentanem k rozvoji klinicky významné retence tekutin hmotnosti nebo bez nějnebo již existující srdeční selhávání, a je třeba zvážit možnost eventuální specifické léčby nebo
přerušení léčby ambrisentanem. Výskyt periferního edému se zvýšil, když byl ambrisentan podáván
v kombinaci s tadalafilem periferního edému, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány jako monoterapie Výskyt periferního edému byl nejvyšší během prvního měsíce po zahájení léčby.

Ženy v reprodukčním věku

Léčba přípravkem Ambrisentan Mylan může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že
je výsledek jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní, a pouze při
používání účinné antikoncepce. V případě pochybností, jakou antikoncepci doporučit konkrétní
pacientce, by měla být zvážena konzultace s gynekologem. V průběhu léčby ambrisentanem se
doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy
Plicní venookluzivní nemoc

U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly při užívání vazodilatačních léčivých přípravků, jako
jsou například ERA, hlášeny případy vzniku edému plic. Tudíž dojde-li při léčbě ambrisentanem
u pacientů s PAH ke vzniku akutního edému plic, musí být zvažována možnost přítomnosti
venookluzivní nemoci.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni

Pomocné látky

Ambrisentan Mylan 10 mg potahované tablety obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemají tento přípravek užívat.

Ambrisentan Mylan 10 mg potahované tablety obsahují azobarvivo hlinitý lak červeně Allura AC

Ambrisentan Mylan 10 mg potahované tablety obsahují méně než 1 mmol sodíku tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva
v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této skutečnosti
lze usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků metabolizovaných
touto cestou.

Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých
dobrovolníků. Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční účinek
na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporin A

Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném
stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu. To může být v důsledku cyklosporinem A
způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky
ambrisentanu. Proto by dávka ambrisentanu měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je
podáván společně s cyklosporinem A na expozici cyklosporinu A vliv, a proto není úprava dávky cyklosporinu A nutná.

Rifampicin

Současné podávání rifampicinu induktor CYP3A a 2C19 a induktor P­gp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT]s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však
hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na
expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby
rifampicinem pečlivě sledováni
Inhibitory fosfodiesterázy

Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem
farmakokinetiku inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu
Další cílená léčba PAH

Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH rozpustné guanylátcyklázyhodnoceny nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat o biotransformaci studie specifických lékových interakcí s těmito účinnými látkami nebyly provedeny. Proto se při
současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností.

Perorální antikoncepce

V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg
jedenkrát denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální
antikoncepce – ethinylestradiolu a norethisteronu – po jednorázovém podání této farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval expozici
antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin

Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu
v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan
celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas mezinárodní normalizovaný poměr
Ketokonazol

Podávání ketokonazolu významnému zvýšení expozice ambrisentanu
Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry

In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně
P­glykoproteinu lékové rezistence organické ionty
Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp.

In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje
expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2.

Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku digoxinu
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Léčba ambrisentanem může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek jejich
těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné
antikoncepce. V průběhu léčby abrisentanem se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy.

Těhotenství

Ambrisentan je v těhotenství kontraindikován teratogenita ambrisentanu. S podáváním u lidí nejsou žádné zkušenosti.

Ženy užívající ambrisentan musí být upozorněny na riziko poškození plodu a pokud dojde
k otěhotnění, musí být zahájena alternativní léčba
Kojení

Není známo, zda je ambrisentan vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování ambrisentanu
do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Z tohoto důvodu je u pacientek užívajících ambrisentan kojení
kontraindikováno
Fertilita

Dlouhodobé podávání antagonistů receptorů pro endotelin laboratorních zvířat bylo spojeno s rozvojem tubulární atrofie varlat studii ARIES­E nalezen žádný zřejmý důkaz škodlivého vlivu dlouhodobé expozice ambrisentanu na
počet spermií, chronické podávání ambrisentanu bylo spojováno se změnami markerů
spermatogeneze. Bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací inhibinu B a zvýšení
plazmatických koncentrací FSH. Vliv na fertilitu u mužů není znám, ale narušení spermatogeneze
nelze vyloučit. V klinických studiích nebylo dlouhodobé užívání ambrisentanu spojeno se změnami
plazmatických hladin testosteronu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ambrisentan má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při
zvažování schopnosti pacienta provádět činnosti, které vyžadují rozhodovací, motorické a kognitivní
schopnosti je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků ambrisentanu je hypotenze, závrať, astenie a únavaupozorněni, jak je může ambrisentan ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost ambrisentanu jako monoterapie a/nebo v kombinaci byla hodnocena v klinických studiích
s více než 1 200 pacienty s PAH placebem kontrolované klinické studie, seřazené podle tříd orgánových systémů a četnosti, jsou
zahrnuty níže.
Informace z dlouhodobých, placebem nekontrolovaných studií [ARIES-E a AMBITION
nebyly při dlouhodobé léčbě nebo při kombinaci ambrisentanu s tadalafilem identifikovány.
Bezpečnostní profil byl při delším pozorování vycházejícím z nekontrolovaných studií sledování 79 týdnůzískané z rutinního farmakovigilančního sledování jsou rovněž uvedeny.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou ambrisentanem byly periferní
edém, retence tekutin a bolest hlavy nosních dutin a migrénuúčinků a periferní edém měl u pacientů nad 65 let věku závažnější projevy v krátkodobých klinických
studiích
Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Skupiny četností jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté < 1/10je uváděna skupina četností odpovídající vyšší dávce ambrisentanu. Skupiny četností neodrážejí další
faktory, jako jsou rozdílná délka studií, zdravotní stav a laboratorní parametry pacienta před léčbou.
Skupiny četností nežádoucích účinků určené na základě zkušeností z klinických studií nemusejí
odrážet četnost nežádoucích účinků, které se objeví v průběhu běžné klinické praxe. V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Ambrisentan
uvedení na trhAmbrisentan
a ARIES­EKombinace
s tadalafilem
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie hematokrituČasté1 Velmi časté Velmi časté

Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivní reakce angioedém, vyrážka, pruritusMéně časté Časté Časté

Poruchy nervového systému
Bolest hlavy v hlavě, migrénaVelmi časté2 Velmi časté Velmi časté
Závrať Časté3 Velmi časté Velmi časté

Poruchy oka
Rozmazané vidění, poruchy zraku Není známo4 Časté Časté

Ambrisentan
uvedení na trhAmbrisentan
a ARIES­EKombinace
s tadalafilem
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus NH NH Časté
Náhlá ztráta sluchu NH NH Méně časté

Srdeční poruchy
Srdeční selhání Časté5 Časté Časté
Palpitace Časté Velmi časté Velmi časté

Cévní poruchy
Hypotenze Časté3 Časté Časté
Návaly horka/zrudnutí Časté Časté Velmi časté
Synkopa Méně časté3 Časté Časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté3 Časté Časté
Dyspnoe Časté3,6 Velmi časté Velmi časté
Kongesce horních cest dýchacích
dutinrinitida
Časté7
Nazofaryngitida Velmi časté Velmi časté
Sinusistida, rinitida Časté Časté
Ucpaný nos Velmi časté Velmi časté

Gastrointestinální poruchy
Nauzea, zvracení, průjem Časté3
Nauzea Velmi časté Velmi časté
Zvracení Časté Velmi časté
Průjem Velmi časté Velmi časté
Bolest břicha Časté Časté Časté
Zácpa Časté Časté Časté

Poruchy jater a žlučových cest
Poškození jater Autoimunitní hepatitida Zvýšení jaterních transamináz Časté3 NH NH

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka NH Časté9 Časté
Ambrisentan
uvedení na trhAmbrisentan
a ARIES­EKombinace
s tadalafilem
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní otok, retence tekutin Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Bolest/nepříjemný pocit na hrudi Časté Časté Velmi časté
Astenie Časté3 Časté Časté
Únava Časté3 Velmi časté Velmi časté
NH – nebylo hlášeno
Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
Bolesti hlavy se objevují častěji při užívání ambrisentanu v dávce 10 mg.
Údaje získané z rutinního farmakovigilančního sledování a četnosti založené na zkušenostech
z placebem kontrolovaných klinických studií.
Data odvozená z rutinního farmakovigilančního sledování.
Většina hlášených případů srdečního selhání byla spojována s retencí tekutin. Údaje odvozené
z rutinního farmakovigilančního sledování, četnosti založené na statistickém modelování údajů
získaných z placebem kontrolovaných klinických studií.
Krátce po zahájení léčby ambrisentanem byly hlášeny případy zhoršení dyspnoe nejasné etiologie.
Incidence nazální kongesce byla v průběhu léčby ambrisentanem závislá na dávce.
Během léčby ambrisentanem byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy, včetně případů zhoršení
autoimunitní hepatitidy a poškození jater.
Vyrážka včetně erytematózní vyrážky, generalizované vyrážky, papulární vyrážky a svědivé
vyrážky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížení hodnot hemoglobinu

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie, které vyžadovaly podání krevní
transfuze v dávce 10 mg. Ve 12týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 došlo ve skupině
pacientů užívající ambrisentan ke snížení průměrných koncentrací hemoglobinu a toto snížení bylo
zaznamenáno již ve 4. týdnu léčby stabilizovaly v průběhu následujících 8 týdnů. Celkem u 17 pacientů ambrisentanem došlo ke snížení hemoglobinu o ≥ 15 % ve srovnání s výchozími hodnotami, což byl
pokles pod dolní hranici normálních hodnot.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

U pacientů s PAH léčených ambrisentanem nejsou žádné zkušenosti s podáváním dávek vyšších než
10 mg/den. U zdravých dobrovolníků bylo užití jednorázové dávky 50 mg a 100 mg maximální doporučené dávkya zduřením nosní sliznice.

Vzhledem k mechanismu účinku by předávkování ambrisentanem mohlo vést k hypotenzi bod 5.3antidotum není známo.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin k endotelinovému receptoru typu A významnou roli v patofyziologii PAH.

Ambrisentan je silný/účinný selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání s ETBAmbrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména v hladké
svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované aktivaci systémů
druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého svalstva.
V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování tvorby
vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES­2, které se účastnilo 192 pacientů,
byl porovnáván ambrisentan v dávce 5 mg a 2,5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan
přidáván k podpůrné/původní léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií,
diuretik, kyslíku a vazodilatancií studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně měla příznaky II. stupně s preexistujícím jaterním onemocněním aminotransferázvyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi 3 klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech
podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve
12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES­1 51,4 m 76,2; p < 0,001
Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m

Ve studii ARIES­2 ambrisentan klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem hospitalizaci pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria
pro předčasné ukončení léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem
pozorováno statisticky významné zlepšení „SF-36 Health Survey“ významnému zlepšení indexu BDI k placebovému účinku −1,1
Údaje z dlouhodobých klinických studií

Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES­1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES­E 145 ± 80 týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým
parametrem studie byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou
expozicí ambrisentanu, včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při
dlouhodobé expozici ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve
12týdenních placebem kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem dávkou ambrisentanu
V otevřené studii incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů
zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT > 3× ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení
léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na
10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz > 3× ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES­E bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté
riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz > 3× ULN 3,9 %.

Další klinické údaje

Ve studii fáze 2 zlepšení hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního
indexu, ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního
tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg.
Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES­E.

V lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES­E 22 pacientů a ve studii AMB222 17 pacientů u těchto pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem

Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie fáze 3 s aktivním komparátorem
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem, nebo tadalafilem samotným na
500 dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2 : 1 : 1. Žádný z pacientů
nedostával pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům
skupin s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny
s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými
chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST
> 2× ULN oproti výchozím hodnotám byli rovněž vyloučeni.

Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali
s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg, byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Medián dvojitě zaslepené léčby pro
kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.

Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
– úmrtí, nebo
– hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
– progrese onemocnění,
– dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let etiologií ve studované populaci srdečními vadami výchozí 6MWD 353 metrů.

Výsledky hodnocení

Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50 % snížení rizika 0,348 až 0,724; p = 0,0002ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63 % snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie
klasifikace WHO.

Obrázek
Čas do klinického selhání
Bez události

Čas Počet v riziku: Kombinace: 253 229 186 145 106 71 36 Monoterapie poolovaná: 247 209 155 108 77 49 25 5

rok 88,9 %
roky 79,7 %
roky 67,6 %
rok 75,5 %
roky 63,2 %
roky 56,1 %
Kombinovaná léčba
Monoterapie poolovaná
HR: 0,502 95% IS p = 0,Tabulka
Ambrisentan + Tadalafil Monoterapie Poolovaná data Ambrisentan v monoterapii Tadalafil monoterapie
Čas do události – prvního klinického selhání Klinické selhání,
počet Poměr rizika Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání Úmrtí Hospitalizace pro
zhoršení PAH 10 Progrese nemoci 10 Dlouhodobě
neuspokojivá klinická
odpověď
17 Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH První hospitalizace,
časový údaj Poměr rizika Sekundární cílové parametry účinnosti

Jako sekundární cílové parametry účinnosti byly testovány:

Tabulka
Sekundární cílové
parametry účinnosti
studie do 24 týdneAmbrisentan +
Tadalafil
Monoterapie –
Poolovaná data
Rozdíl a interval
spolehlivosti hodnota p
NT-proBNP 95 % CI: −44,8;
−20,p < 0,% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu
39 Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95 % CI: 1,05;
2,p = 0,6MWD změna95 % CI: 12,00;
33,p < 0,
Idiopatická plicní fibróza

Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů plicní fibrózou byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
IPF z důvodu zhoršení respiraceAmbrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném podávání.

U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem tuků,
byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o 12 %,
zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není klinicky
významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce

Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na
plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2–20 mikrogramů/ml byla nezávislá na
koncentraci.
Ambrisentan je vázán zejména na albumin
Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev: plazma činí 0,57 u mužů a 0,u žen.

Biotransformace

Ambrisentan je nesulfonamidový ERA
Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT vzniku ambrisentan-glukuronidu metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku
4­hydroxymethyl-ambrisentanu glukuronid je 65× nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by 4­hydroxymethyl-ambrisentan
v koncentracích zaznamenaných v plazmě k farmakologické aktivitě ambrisentanu.

Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50 % inhibici
UGT1A1,
UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 2E1 a 3A4 cytochromu P450 nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,
OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo BSEP
v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že by
ambrisentan v klinicky
relevantních koncentracích UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 cytochromu P450 nebo
transport přes BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3, nebo NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu jednorázově podaného warfarinu dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku
ambrisentanu
U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů dennědobu 7 dnů 13 % zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s ambrisentanem k žádným jiným
změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N­desmethyl-sildenafilu ani ambrisentanu. Toto
mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za klinicky významné
U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu denněneměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání
s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu
U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání jedenkrát denněambrisentanu měřené pomocí AUCnepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být ambrisentan
podáván současně s ketokonazolem.

Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A ambrisentanu v rovnovážném stavu dennědávkách cyklosporinu A stoupaly měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván společně s cyklosporinem A Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava
dávky cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu jedenkrát denněpočátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUCinhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak po podání vícenásobných dávek rifampicinu
nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti,
kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni body 4.4 a 4.5
U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo
k mírnému zvýšení AUC0–last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29 % zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu
nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná
U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol a norethisteron sníženy změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je nepravděpodobné, že by mohly
být klinicky významné
Eliminace

Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě
nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,5 hodiny.

Zvláštní populace

Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH prokázaly,
že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem
Porucha funkce ledvin

Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou
ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně závažným renálním poškozením mírné by mohlo být klinicky významné. U pacientů se závažným poškozením ledvin je však nutná opatrnost

Porucha funkce jater

Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním žlučí
a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala
v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou na
4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podáníambrisentanu nebyla u pacientů s jaterním poškozením Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s poruchou funkce jater nebo s klinicky
významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu a příznakům souvisejícím s vazodilatací.

Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl významně
hepatotoxický.

Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než odpovídají terapeutickým
hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny. U psů byla při dlouhodobém
podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než 20násobek expozice u člověka
pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších, než jsou klinické hodnoty
AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti kosti nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě zkušeností s dalšími
sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in vivo
studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní potenciál.
Byl zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu potkanů při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců potkanů při této dávce základě AUC v ustáleném stavudávce 10 mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární
atrofie, která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez
podávání dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících až
39 týdnů při expozici 35krát vyšší, než je expozice u lidí určená na základě AUC, nebyly pozorovány
žádné testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách 300 mg/kg/den bylo
pozorováno mírné 100 mg/kg/den ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo patra
byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc zaznamenán
zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné žlázy a thymu,
osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně močového měchýře
místo na pravé straně. Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem celé třídy antagonistů
receptorů pro endotelin.

Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu ovlivnění
mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční schopnosti potomstva

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až 26, nebo 62 dní po narození, bylo pozorováno snížení hmotnosti mozku morfologických nebo neurobehaviorálních změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků, apnoe
a hypoxie. Uvedené jevy se vyskytly při expozicích odpovídajících podle AUC přibližně 1,8 až
7násobku pediatrické expozice, při dávce 10 mg pediatrickou populaci není plně objasněn.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Laktosa
Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Potah tablety
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol
Mastek Hlinitý lak červeně Allura AC Hlinitý lak modře Indigotin
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC blistry
Velikost balení s 30 potahovanými tabletami a jednodávkovými blistry po 30× 1 nebo 60× potahovaných tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/19/EU/1/19/EU/1/19/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. června Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories,
35/36 Baldoyle Industrial Estate,
Grange Road,
Dublin 13,
Irsko

nebo

Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1,
2900 Komárom,
Maďarsko

nebo

Mylan Germany GmbH,
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d., Hoeh, Benzstrasse 1,
61352 Bad Homburg v. d. Hoehe,
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce zodpovědného
za propuštění konkrétní šarže přípravku.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku na trh si držitel rozhodnutí o registraci musí nechat odsouhlasit národním
regulačním úřadem obsah a formu edukačních materiálů včetně způsobu distribuce.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly všem pacientům, kteří budou užívat přípravek
Ambrisentan Mylan, poskytnuty edukační materiály.

• Připomínková karta pacienta

Připomínková karta pacienta musí obsahovat následující sdělení
• Přípravek Ambrisentan Mylan má teratogenní účinky u zvířat
• Těhotné ženy nesmí užívat přípravek Ambrisentan Mylan
• Ženy v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci
• Nutnost provádění těhotenských testů každý měsíc
• Nutnost pravidelného monitorování funkce jater, protože přípravek Ambrisentan Mylan může
poškozovat játra
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ambrisentan Mylan 5 mg potahované tablety

ambrisentanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu a hlinitý lak červeně Allura AC

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
30×1 potahovaná tableta
60× 1 potahovaná tableta

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/19/EU/1/19/1368/002
EU/1/19/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ambrisentan mylan 5 mg potahované tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ambrisentan Mylan 10 mg potahované tablety

ambrisentanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu a hlinitý lak červeně Allura AC

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 potahovaných tablet
30×1 potahovaná tableta
60× 1 potahovaná tableta

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ



8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/19/EU/1/19/EU/1/19/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

ambrisentan mylan 10 mg potahované tablety


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ambrisentan Mylan 5 mg potahované tablety

ambrisentanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

blist


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ambrisentan Mylan 10 mg potahované tablety

ambrisentanum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro uživatele

Ambrisentan Mylan 5 mg potahované tablety
Ambrisentan Mylan 10 mg potahované tablety

ambrisentanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
– Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
– Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
– Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
– Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.


Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Ambrisentan Mylan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ambrisentan Mylan užívat
3. Jak se přípravek Ambrisentan Mylan užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Ambrisentan Mylan uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Ambrisentan Mylan a k čemu se používá


Přípravek Ambrisentan Mylan obsahuje léčivou látku ambrisentan. Ten patří do skupiny léků
nazývaných další antihypertenziva
Užívá se k léčbě plicní arteriální hypertenze pro srdce obtížnější vhánět krev do těchto tepen. Důsledkem může být pocit únavy, závratě a dušnost.

Ambrisentan Mylan rozšiřuje postižené plicní tepny, a tím usnadňuje vhánění krve srdcem do těchto
tepen.
Tak dochází ke snížení krevního tlaku a k úlevě od obtíží.

Ambrisentan Mylan může být také užíván v kombinaci s jinými léky k léčbě PAH.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ambrisentan Mylan užívat

Neužívejte přípravek Ambrisentan Mylan:
– jestliže jste alergický– jestliže jste těhotná, jestliže plánujete těhotenství nebo jestliže byste mohla otěhotnět,
protože nepoužíváte vhodnou antikoncepční metodu informaci v bodě „Těhotenství“;
– jestliže kojíte. Přečtěte si informaci v bodě „Kojení“;
– jestliže máte onemocnění jater. Oznamte to svému lékaři, který rozhodne, zda je pro Vás léčba
tímto přípravkem vhodná;
– jestliže máte plicní fibrózu fibrózu
Upozornění a opatření

Před užitím přípravku se poraďte s lékařem, jestliže máte:
• problémy s játry,
• anémii • otoky rukou, kotníků nebo nohou způsobené zadržováním tekutin • plicní onemocnění, při kterém jsou blokovány cévy v plicích
Váš lékař rozhodne, zda je pro Vás přípravek Ambrisentan Mylan vhodný.

V průběhu léčby Vám budou prováděny pravidelné krevní testy.
Před zahájením léčby přípravkem Ambrisentan Mylan a dále v průběhu léčby Vám bude Váš lékař
provádět v pravidelných intervalech krevní testy, aby zjistil:

• zda nemáte anémii;
• zda máte játra v pořádku.

→ Je důležité, aby Vám byly pravidelně prováděny tyto krevní testy po celou dobu užívání přípravku
Ambrisentan Mylan.

Příznaky možné poruchy jater zahrnují:

• sníženou chuť k jídlu;
• pocit na zvracení • nevolnost • vysokou tělesnou teplotu • bolest žaludku • zežloutnutí kůže nebo očního bělma • tmavou moč;
• svědění kůže.

Pokud zaznamenáte některý z výše uvedených příznaků:

→ Oznamte to okamžitě svému lékaři.

Děti a dospívající

Přípravek Ambrisentan Mylan není doporučen pro děti a dospívající mladší 18 let, protože jeho
bezpečnost a účinnost v této věkové skupině není známa.

Další léčivé přípravky a přípravek Ambrisentan Mylan

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Začnete-li užívat cyklosporin A bude muset upravit dávku přípravku Ambrisentan Mylan.

Pokud užíváte rifampicin kontrolovat, pokud začínáte užívat přípravek Ambrisentan Mylan poprvé.

Pokud užíváte jiné léky k léčbě PAH sledovat.

→ Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte kterýkoliv z těchto léků.

Těhotenství

Přípravek Ambrisentan Mylan může poškodit nenarozené dítě, pokud došlo k těhotenství před léčbou,
v průběhu léčby nebo brzy po ukončení léčby.

→ Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, používejte v průběhu léčby přípravkem
Ambrisentan Mylan účinnou antikoncepční metodu svým lékařem.

→ Neužívejte přípravek Ambrisentan Mylan, jestliže jste těhotná nebo plánujete těhotenství.

→ Pokud v průběhu léčby přípravkem Ambrisentan Mylan otěhotníte nebo si myslíte, že byste
mohla být těhotná, oznamte to okamžitě svému lékaři.

Ženy, které by mohly otěhotnět, lékař požádá, aby podstoupily těhotenský test ještě před
zahájením léčby přípravkem Ambrisentan Mylan a dále pak v pravidelných intervalech v průběhu
léčby tímto přípravkem.

Kojení

Není známo, zda je Ambrisentan Mylan vylučován do lidského mateřského mléka.

→ V průběhu léčby přípravkem Ambrisentan Mylan nekojte. Poraďte se o této záležitosti se svým
lékařem.

Fertilita

U mužů užívajících přípravek Ambrisentan Mylan může dojít ke snížení počtu spermií. Máte-li
jakékoli otázky nebo máte-li nějaké obavy související s touto skutečností, poraďte se se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Ambrisentan Mylan může způsobit nežádoucí účinky jako nízký krevní tlak, závrať a únavu
onemocněním mohou také nepříznivě ovlivnit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

→ Pokud se necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje.

Tablety přípravku Ambrisentan Mylan obsahují laktosu a červeň Allura
Tablety přípravku Ambrisentan Mylan obsahují malé množství cukru nazývaného laktosa. Pokud Vám
lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek
užívat.

→ Oznamte to svému lékaři před zahájením léčby tímto přípravkem.

Tablety přípravku Ambrisentan Mylan obsahují barvivo zvané hlinitý lak červeně Allura AC které může vyvolat alergickou reakci.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Ambrisentan Mylan užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Jaké množství přípravku Ambrisentan Mylan se užívá
Obvyklá dávka přípravku Ambrisentan Mylan je jedna tableta 5 mg užívaná jedenkrát denně. Váš
lékař může zvýšit dávku na 10 mg jedenkrát denně.

Pokud užíváte cyklosporin A, neužívejte více než jednu tabletu 5 mg přípravku Ambrisentan Mylan
jednou denně.

Jak se přípravek Ambrisentan Mylan užívá
Doporučuje se užívat tablety každý den ve stejnou dobu. Tablety užívejte celé a zapijte sklenicí vody.
Tablety nedělte, nedrťte ani nežvýkejte. Přípravek Ambrisentan Mylan můžete užívat jak nalačno, tak
s jídlem.

Jestliže jste užilPokud jste užilbolest hlavy, návaly horka, pocit na zvracení točení hlavy:

→ Pokud jste užillékárníkem.

Jestliže jste zapomnělZapomenete-li si vzít dávku přípravku Ambrisentan Mylan, užijte tabletu hned, jakmile si své
opomenutí uvědomíte. Potom pokračujte v užívání stejně jako předtím.

→ Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Nepřestávejte s užíváním přípravku Ambrisentan Mylan bez porady s lékařem.
K udržení Vašeho onemocnění PAH pod kontrolou je třeba v léčbě přípravkem Ambrisentan Mylan
pokračovat dlouhodobě.

→ Nepřestávejte užívat přípravek Ambrisentan Mylan bez souhlasu svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Stavy, na které Vy a Váš lékař musíte dávat pozor:

Alergické reakce

Toto je častý nežádoucí účinek, který může postihnout až jednu z 10 osob. Můžete zaznamenat
vyrážku, svědění a otok s dýcháním a polykáním.

Otok
Toto je velmi častý nežádoucí účinek, který může postihnout více než jednu z 10 osob.

Srdeční selhání

To je způsobeno tím, že srdce nepumpuje dostatek krve, a způsobuje dušnost, extrémní únavu a otoky
v oblasti kotníků a nohou. Toto je častý nežádoucí účinek, který může postihnout až jednu z 10 osob.

Anémie
To je porucha krve, která způsobuje únavu, slabost, dušnost a celkový pocit nemoci. V některých
případech vyžaduje podání krevní transfuze. Toto je velmi častý nežádoucí účinek, který může
postihnout více než jednu z 10 osob.

Hypotenze
Ta může způsobit točení hlavy. Toto je častý nežádoucí účinek, který může postihnout až jednu
z 10 osob.

→ Pokud zaznamenáte tyto nežádoucí účinky nebo pokud se u Vás tyto nežádoucí účinky objeví
bezprostředně po užití přípravku Ambrisentan Mylan, oznamte to neprodleně svému lékaři.

Je důležité, aby Vám byly pravidelně prováděny krevní testy ke zjištění případné anémie a ke
kontrole správné funkce jater. Ujistěte se, že jste si přečetlVám budou prováděny krevní testy“ a „Příznaky možné poruchy jater zahrnují“.

Další nežádoucí účinky zahrnují

Velmi časté nežádoucí účinky

• bolest hlavy;
• závrať;
• palpitace • zhoršení dušnosti krátce po zahájení léčby přípravkem Ambrisentan Mylan;
• rýma, ucpaný nos, překrvení a bolest vedlejších nosních dutin;
• pocit na zvracení • průjem;
• pocit únavy.

V kombinaci s tadalafilem
• návaly horka • nevolnost • bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi.

Časté nežádoucí účinky

• rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku;
• mdloby;
• abnormální výsledky krevních testů jaterních funkcí;
• rýma;
• zácpa;
• bolest žaludku • bolest nebo nepříjemný pocit na hrudi;
• návaly horka • nevolnost • pocit slabosti;
• krvácení z nosu;
• vyrážka.

V kombinaci s tadalafilem

Navíc k uvedenému výše, kromě abnormálních výsledků krevních testů funkce ledvin:
• zvonění v uších
Méně časté nežádoucí účinky

• poškození jater;
• zánět jater způsobený vlastním obranným systémem organismu
V kombinaci s tadalafilem

• náhlá ztráta sluchu.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Ambrisentan Mylan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak máte naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Ambrisentan Mylan obsahuje

Léčivou látkou je ambrisentanum.
Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg nebo 10 mg.

Pomocnými látkami jsou laktosa mikrokrystalická celulosa hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý Allura Indigotin
Jak přípravek Ambrisentan Mylan vypadá a co obsahuje toto balení

Ambrisentan Mylan 5 mg potahovaná tableta s vyraženým „M“ na jedné straně a „AN“ na straně druhé.

Ambrisentan Mylan 10 mg potahovaná tableta „M“ na jedné straně a „AN1“ na straně druhé.

Ambrisentan Mylan se dodává jako 5 mg a 10 mg potahované tablety v baleních po 30 tabletách
a jednodávkových blistrech po 30× 1 nebo 60× 1 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko

Výrobce

McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road,
Dublin 13, Irsko

Mylan Germany GmbH, Zweigniederlassung Bad Homburg v. d., Hoeh, Benzstrasse 1, 61352 Bad
Homburg v. d. Hoehe, Německo

Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Maďarsko


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205
България
Майлан ЕООД
Тел: +359 2 44 55
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465
Danmark
Viatris ApS
Tlf: + 45
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: + 49 800 0700
Nederland
Mylan BV
Tel: +31 Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 993
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: +43 1 416
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102
Polska
Mylan Healthcare Sp. z.o.o.
Tel: + 48 22 546 64
France
Viatris SantéTél: +33 4 37 25 75
Portugal
Mylan, Lda.
Tel.: + 351 214 127 200

Hrvatska
ViatrisHrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63
Ísland
Icepharma hf.
Sími:+354 540
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220
Sverige
Viatris AB
Tel: +46 Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055
United Kingdom Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353

Tato příbalová informace byla naposledy revidována


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu.

---

Ambrisentan mylan

Letak nebyl nalezen