Zyllt

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC
kód: B01ACMechanismus účinku
Klopidogrel je proléčivo, jedním zjeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci
destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu destičkový receptor P2Y12a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu
GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po
celou délku jejich života stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty
jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným
ADP.
Vzhledem ktomu, že aktivní metabolit vzniká působením enzymů CYP450, znichž některé jsou
polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů
kadekvátní inhibici agregace destiček.
Farmakodynamické účinky
Opakované dávky 75mgdenně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů
již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7.
dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činilapři denní
dávce 75mg40 -60%. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily kpůvodním
hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v7dvojitě zaslepených studiích, ve kterých
bylo zahrnuto přes 100000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA, a CURE,
CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINTa ACTIVE-A, studie porovnávající klopidogrel a placebo,
přičemž byly oba léčivé přípravky podávány vkombinaci sASAa jinou standardní terapií.
Nedávný infarkt myokardu periferních tepen
Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů saterotrombózou projevující se nedávným
infarktem myokardu prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin užívajících buď klopidogrel vdávce 75mgdenně nebo ASA vdávce 325mgdenně a byli sledováni
po dobu 1 až 3 let. Vpodskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala ASA po
dobu několika prvních dnů po akutním infarktu myokardu.
Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrtsASA. Vanalýze „intention to treat“ bylo pozorováno 939 příhodve skupině klopidogrelu
a1020příhod ve skupině ASA spolehlivosti IS: 0,2 -16,4]; p = 0,045po dobu 2 let [interval spolehlivosti IS: 0 -20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické
příhody. Analýza celkové úmrtnosti,jako druhého cílového parametru,nevykázala žádný významný
rozdíl mezi klopidogrelem Vanalýze podskupin podle kvalifikace onemocnění příhoda a ICHDKupacientů zahrnutých do studie pro ICHDKmyokarduupacientů po cévní mozkové příhodě do studie zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný
než ASA, ale statisticky shodný sASA analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než
u pacientů ve věku ≤75 let.
Vzhledem ktomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly vhodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.
Akutní koronární syndrom
Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů sakutním koronárním syndromem bez ST elevace
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischemii. Pacienti museli mít
buď změny EKG odpovídající nové ischemii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do
skupiny klopidogrelu skupiny placeba denněsoučasně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a ve
skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.
Primární cílový parametr [kardiovaskulární příhoda] byl zaznamenán u 582 skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika 20%, rizika při konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární
angioplastiku bypass relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody 44,2nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo Užití klopidogrelu ve studii CURE bylo spojeno snižší potřebou podání trombolytické terapie
Druhý primární cílový parametr sledování refrakterní ischemiea1187 především statisticky významným snížením incidence IM [287 klopidogrelem a 363 rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.
Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.u2172 pacientů prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině sklopidogrelem: snížení relativního
rizika dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílový parametr myokardu, CMP nebo refrakterní ischémievtéto podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky ztéto
podskupiny pacientů ve shodě scelkovými výsledky studie.
Pozorovaný prospěch zléčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých
terapiích kardiovaskulárního systému betablokátory a ACE inhibitorydenněU pacientů sakutním infarktem myokardu sST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu
ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY
aCOMMIT.
Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili klékaři do 12 hodin od počátku
akutního infarktu myokardu sST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům
byl podáván klopidogrel fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým
parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou
před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením
koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým
parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění
znemocnice. Vcelkové populaci pacientů bylo 19,7% žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více
let. Celkem 99,7% pacientů bylo léčeno fibrinolytiky 31,1% fibrin nespecifickými fibrinolytikyinhibitory a 63% statiny.
Patnáct procent dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativníhorizika ve prospěch klopidogrelu dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.
Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45852 pacientů, kteří se dostavili klékaři
do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu sabnormálním nálezem na EKG
klopidogrel dobu 28 dní nebo do propuštění znemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo
úmrtí zjakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. Vcelkové populaci
bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.
Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí zjakékoli příčiny o 7% riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9%
konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po hodinách.
Deeskalace inhibitorů P2Y12uakutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12na klopidogrel
ve spojení s ASA po akutní fázi akutního koronárního syndromu Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje
kvýznamnému snížení recidivujících ischemických příhod vprůběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo
pozorováno během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hocanalýzy prokázaly
statisticky významné zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně
vprůběhu udržovací fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly
navrženy tak, aby zkoumaly, jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.
StudieTOPICTato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími perkutánní koronární intervenci s klopidogrelem léčebném režimu Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů sinfarktem myokardu s ST elevací nebos infarktem myokardu bez STelevaceDAPT u316pacientů skupině. Medián doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru
byly podobné v obou skupinách.
Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace
aBARC u43pacientů skupině krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech BARC ≥2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině s14,9% v nezměněné DAPT skupině vyskytly u 30 pacientů DAPT skupině StudieTROPICAL-ACSTreatment for Acute Coronary Syndromes)
Tato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů sAKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den 75mg/den funkce krevních destiček Deeskalovanípacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček high platelet reactivity5nebo 10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR < 46 jednotek, pacienti pokračovali
vužívání klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo
pacienty buď na prasugrelu ASA a byli sledováni po dobu jednoho roku.
Primární cíl stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsícůvřízené deeskalované skupině a 118 pacientů mělo příhodu. Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody
sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 vřízené deeskalované skupině oproti 11 % Duální protidestičková terapie DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím StudieCHANCEEvents)
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA příhodou 75až 300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaředostávali první den nárazovoudávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 2
1. Pacienti, kteří byli náhodně

zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce 75 mg
denně ve dnech 2 až Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda 90dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. Ktomu došlo u 212 pacientů skupině klopidogrel-ASA ve srovnání s 303 pacienty 0,68; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 0,81; P<0,001studovaných skupin pacientů krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání se1,6% ve skupině ASA 1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P= 0,09Studie POINTTato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA příhodou dostávali první den nárazovoudávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až Primárním ukazatelem účinnosti byl komplexzávažných ischemických příhod zdůvodu ischemické cévní příhodyklopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty 95% CI, 0,59 až 0,95; P=0,02dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty vyskytl u 23 z 2432 pacientů vyskytlo u 40 pacientů ASA samostatně Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.
Tabulka 1-Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazenímléčby u studie CHANCE a studie POINT
Počet příhod
Výsledek
studie CHANCE a
studie POINT
LéčbaCelkemPrvní týdenDruhý týdenTřetí týden
Těžké ischemické
příhody
ASA Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,
zahrnovaly pacienty sfibrilací síní Nazákladě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty
vitamínu K kteří nemohli být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.
Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu Kbyla účinnější, než léčba
klopidogrelem a ASA.
Studie ACTIVE-A kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75mg/den + ASA ASA 5let.
Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní
FS,nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden
znásledujících rizikových faktorů: věk ≥75let nebo věk 55 až 74 let abuď diabetes mellitus
vyžadující farmakologickou léčbu,nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu;
dokumentovanou ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; vminulosti utrpěli
cévní mozkovou příhodu, tranzitorní ischemickou ataku CNS; měli dysfunkci levé komory sejekční frakcí levé komory <45%; nebo dokumentovanou
periferní cévní chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2byla 2,0 Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed během
posledních 6 měsíců;intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie <50x109/ljakékoli zobou látek.
U sedmdesáti tří procent VKA z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR predispozice kpádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26%
pacientů vycházelo rozhodnutí lékaře zneochoty pacienta užívat VKA.
Populace pacientů zahrnovala 41,8% žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6% pacientů bylo ve věku
≥75 let. Celkem 23,0% pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1% betablokátory, 54,6% ACE
inhibitory a 25,4% statiny.
Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí zvaskulárních příčinskupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 relativního rizika o 11,1%; 95% CI = 2,4až 19,1%, p=0,013incidence cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 léčených klopidogrelem + ASA a u 408 relativního rizika o 28,4%, 95% CI = 16,8% až 38,3%, p=0,00001Pediatrická populace
Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců
srizikem trombózy 0,1 a 0,2mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2mg/kg
bylo dosaženo průměrné inhibice o 49,3% srovnatelné spodáváním klopidogrelu vdávce 75mg/den u dospělých.
Vrandomizované, dvojitě zaslepené klinické studii sparalelní skupinou zahrnovala 906 pediatrických pacientů vadami, kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni kléčbě
klopidogrelem 0,2mg/kg až do doby druhé fáze chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby
vrámci studie byla 20 dní. Přibližně 88% pacientů dostávalo současně ASA 23mg/kg/denstudie, tj. úmrtí, trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením
120dnů věku, které následovaly po události trombotického původu-klopidogrelem a 90 [20,5%] ve skupině s placebemúčinkem ve skupině sklopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně včetnosti výskytu krvácení
nebyl mezi oběma skupinami statisticky významný rozdíl. Vdlouhodobém sledování bezpečnosti
vtéto studii dostávalo 26 pacientů, kteří měli vjednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až
do věku 18 měsíců. Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová
podezření ohledně bezpečnosti přípravku.
Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedenys rekonstituovaným roztokem klopidogrelu.
Ve studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami
prokázán u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyššírychlost absorpce
hlavního