Xalkori

Léčba přípravkem XALKORI mábýt zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi
spodáváním protinádorových léčivých přípravků.
Testování ALKa ROSKvýběru pacientů pro léčbu přípravkemXALKORI je nezbytná přesná a ověřená analýza ALKnebo
ROS1Stav ALK-pozitivního NSCLC,ROS1-pozitivního NSCLC, ALK-pozitivního ALCL nebo
ALK-pozitivního IMTje třeba stanovit před zahájením léčby krizotinibem. Hodnocení mají provádět
laboratoře sprokázanou zkušeností vpoužívání specifické technologieDávkování
Dospělí pacienti sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
Doporučená dávka krizotinibuje 250mg dvakrát denně Pediatričtí pacienti sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Doporučené dávkování krizotinibuupediatrických pacientů sALCL nebo IMT je 280mg/mperorálně dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Doporučená
zahajovací dávka krizotinibu upediatrických pacientů podle plochy povrchu těla BSAkrizotinibuvrůzných silách. Upediatrických pacientů je třeba před předepsánímkrizotinibu
vyhodnotit jejich schopnost polykat tobolky vcelku. Pediatrickým pacientům podávejte krizotinib pod
dohledem dospělé osoby.
Vtabulce1 je uvedeno dávkování krizotinibu upediatrických pacientů, kteří dokážoupolykat tobolky
vcelku.
Tabulka1.Pediatričtí pacienti: zahajovací dávkování krizotinibu
Plocha povrchu těla
Dávka dávka
0,60–0,80m2200mg
0,81–1,16m2250mg
1,17–1,51m2400mg
1,52–1,69m2450mg
≥1,70m2500mg
* Doporučené dávkování upacientů sBSA nižšínež 0,60m2nebylo stanoveno.
Úprava dávky
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušitdávkování a/nebo
snížitdávky.
Dospělí pacienti sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
U 1722dospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním NSCLC léčených krizotinibem
vklinických studiích byly neutropenie, zvýšené transaminázy, zvracení a nauzeanejčastějšími
nežádoucími účinkyspojenými sesníženímdávky,byly zvýšené transaminázy a neutropenie.Je-li snížení dávky nezbytné
u pacientů léčených perorálně 250mg krizotinibu dvakrát denně, dávka krizotinibu se sníží
následovně.
První snížení dávky: přípravek XALKORI v dávce 200mg užívaných perorálně dvakrát denně
Druhésnížení dávky: přípravek XALKORI v dávce 250mg užívaných perorálně jednou denně
Trvalé vysazení, pokudpacient není schopen snášet přípravek XALKORI v dávce 250mg
užívaných perorálně jednou denně
Pokyny prosnižování dávek u hematologické a nehematologické toxicity jsou uvedeny v tabulkách 2a
3.U pacientů léčených nižší dávkou krizotinibu než 250mg dvakrát denně postupujte podle pokynů
pro snižování dávek uvedených vtabulkách2a Tabulka2.Dospělí pacienti: úprava dávky přípravku XALKORI -hematologickétoxicitya,b
Stupeň dle CTCAEcLéčba přípravkem XALKORI
Stupeň3Pozastavit, dokud nedojde kezmírnění na
stupeň <2, poté pokračovat ve stejném
dávkování
Stupeň4Pozastavit, dokud nedojde kezmírnění na
stupeň <2, poté pokračovat přinásledné nižší
dávced,e
a.S výjimkou lymfopenieb.Upacientů, u kterých dojde krozvoji neutropenie a leukopenie, viz body4.4 a4.c.Obecná terminologická kritéria Národního onkologického institutu definující nežádoucí účinky.
d.V případě rekurence pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň <2, poté pokračovat vdávkování
250mg jednou denně. Trvale vysadit v případě dalšího objevení příznaků stupně e. Upacientůléčenýchdávkou 250mg jednou denně nebo upacientů, u nichž byla dávka sníženana 250mg
jednou denně, přerušitběhem vyhodnocení.
Tabulka3.Dospělí pacienti: úprava dávky přípravku XALKORI -nehematologickétoxicity
Stupeň dle CTCAEa Léčba přípravkem XALKORI
Stupeň3 nebo 4 zvýšení
alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy
Pozastavit, dokud nedojde kezmírnění na stupeň≤1 nebo na
výchozí stav, poté pokračovat s dávkou250mgjednou denně
azvýšit dávku na 200mg dvakrát denně, jestliže je klinicky
tolerovánab,c
Stupeň2, 3 nebo 4 zvýšení
ALT nebo AST se současným
stupněm2, 3 nebo celkového zvýšení bilirubinu
nebo hemolýzy)
Trvale vysadit
Jakýkoli stupeň
intersticiálního plicního
onemocnění pneumonitidy
Pozastavit vpřípadě podezření na ILD/pneumonitidu a trvale
vysadit, je-li diagnostikována ILD/pneumonitida související s
léčboud
Stupeň3 prodloužení QTcPozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň<1,provést
kontrolu a popřípadě upravit ionty,poté pokračovat přinásledné
nižší dávceb,c
Stupeň4 prodloužení QTcTrvale vysadit
Stupeň2,3 bradykardied,e
Symptomatická, může být
závažná nebo ze zdravotního
hlediska významná,
indikovaná lékařská
intervence
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň≤1 nebo
dosažení srdečního rytmu60 a více
Vyhodnotit souběžněpodávané léčivé přípravky, o nichžje
známo, že přispívajíkbradykardii, jakož i hypertenziva
Jestliže je zjištěnoa ukončenosouběžné podávání léčivého
přípravku, kterýpřispívá kbradykardii, nebo je dávka tohoto
lékuupravena, pokračujte vpodávání spředchozí dávkou,
jakmile dojde ke zmírnění na stupeň≤1 nebo k dosažení
srdečního rytmu60 a více.
Jestliže není zjištěn žádnýsouběžněpodávaný léčivý přípravek,
kterýpřispívá kbradykardii, nebo není léčba takovými léčivými
Stupeň dle CTCAEa Léčba přípravkem XALKORI
přípravky ukončena nebo není upraveno jejichdávkování,
pokračujte se sníženým dávkovánímc, jakmile dojde ke zmírnění
na stupeň≤1 nebo k dosažení srdečního rytmu60 a více.
Stupeň4 bradykardied,e,f
Život ohrožující následky,
indikovaná naléhavá
intervence
Trvale vysadit, pokud není zjištěn žádnýsouběžněpodávaný
léčivý přípravek, kterýpřispívá kbradykardii
Jestliže je zjištěnoa ukončenosouběžnépodávání léčivého
přípravku, kterýpřispívá kbradykardii, nebo je dávka tohoto
léčivého přípravkuupravena, pokračujte s250mg jednou
denněc, jakmile dojde ke zmírnění na stupeň≤1 nebo k dosažení srdečního rytmu60 a více, často monitorujte.
Stupeň4 poruchy zraku zraku)
Přerušit během vyšetřování těžké ztráty zraku
a.Obecná terminologická kritériaNárodního onkologického institutu definující nežádoucí účinky
b.Trvale vysadit v případě dalšího objevení příznaků stupně≥3. Viz body4.4 a4.c. Upacientůléčenýchdávkou 250mg jednou denně nebo upacientů, u nichž byla dávka sníženana 250mg
jednou denně, přerušit během vyhodnocení.
d.Viz body4.4 a4.e.Srdeční rytmus nižší než 60tepů za minutu.
f. Trvale vysadit zdůvodu rekurence.
Pediatričtí pacienti sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Je-li snížení dávky nezbytné upacientů léčených doporučenou zahajovací dávkou, dávka přípravku
XALKORI se sníží tak, jakje uvedeno vtabulceTabulka4.Pediatričtí pacienti: doporučené snížení dávky přípravku XALKORI
Plocha povrchu těla
DávkaCelková denní dávkaDávkaCelková denní dávka
0,60–0,80m2250mg
jednou denně250mgTrvale vysadit
0,81–1,16m2200mg
dvakrát denně400mg
250mg
jednou denně*
250mg
1,17–1,51m2250mg
dvakrát denně500mg
200mg
dvakrát denně*
400mg
≥1,52m2400mg
dvakrát denně800mg
250mg
dvakrát denně*
500mg
* Trvale vysadit upacientů, kteří po 2sníženích dávky nejsou schopni krizotinib tolerovat.
Doporučené úpravy dávkování zdůvodu hematologických nežádoucích účinků upediatrických
pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT jsouuvedenyvtabulce5, z důvodu
nehematologických nežádoucích účinků pakvtabulceTabulka5.Pediatričtí pacienti: úprava dávkování přípravku XALKORI zdůvodu
hematologických nežádoucích účinků
Stupeň dle CTCAEaDávkování přípravku XALKORI
Absolutní počet neutrofilů Stupeň4 snížení počtu
neutrofilů
První výskyt: Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň
≤2, poté pokračovat při následném nižším dávkování.
Druhý výskyt:
Trvale vysadit zdůvodu rekurence skomplikací febrilní
neutropenie nebo infekce.
Vpřípadě neutropenie stupně4 bez komplikací buď trvale
vysadit, nebo pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň
≤2, poté pokračovat při následném nižším dávkování.b
Počet trombocytů
Stupeň3 snížení počtu
trombocytů krvácením)
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň ≤2, poté
pokračovat ve stejném dávkování.
Stupeň4 snížení počtu
trombocytů
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň ≤2, poté
pokračovat při následném nižším dávkování. Trvale vysadit
zdůvodu rekurence.
Anemie
Stupeň3Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň ≤2, poté pokračovat ve stejném dávkování.
StupeňPozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň≤2, poté
pokračovat při následném nižším dávkování. Trvale vysadit
zdůvodu rekurence.
a. Stupeň dle obecných terminologických kritérií Národního onkologického institutu Cancer Institutetolerovat, pokud není uvedeno jinak vtabulceDoporučuje se monitorovat kompletní krevní obraz včetně diferenciálních počtů, ato jednou týdně po
dobu prvního měsíce léčby apoté nejméně jednou měsíčně sčastějšímmonitorováním vpřípadě
výskytu abnormalit stupně3 nebo4, horečky nebo infekce.
Tabulka6.Pediatričtí pacienti: úprava dávkování přípravku XALKORI zdůvodu
nehematologických nežádoucích účinků
Stupeň dle CTCAEaDávkování přípravku XALKORI
Stupeň3 nebo 4 zvýšení ALT nebo AST se
stupněm≤1 celkového bilirubinu
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na stupeň
≤1, poté pokračovat při následné nižší dávce.
Stupeň2, 3 nebo 4 zvýšení ALT nebo AST
se současným stupněm2, 3 nebo 4 zvýšení
celkového bilirubinu cholestázy nebo hemolýzy)
Trvale vysadit.
Jakýkoli stupeň intersticiálního plicního
onemocnění/pneumonitidy souvisejícího
slékem
Trvale vysadit.
Stupeň3 prodloužení QTcPozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na výchozí
stav nebo na QTc nižší než 481ms, poté pokračovat
při následném nižším dávkování.
Stupeň4 prodloužení QTcTrvale vysadit.
Stupeň dle CTCAEaDávkování přípravku XALKORI
Stupeň2, 3 bradykardieb
Symptomatická, může být závažná aze
zdravotního hlediska významná, indikovaná
lékařská intervence
Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění na klidovou
srdeční frekvenci podle věku pacienta 2,5.percentilu dle norem pro daný věknásledovně:
1až <2roky: 91tepů za minutunebo více
2až 3roky: 82tepů za minutu nebo více
4až 5let: 72tepů za minutu nebo více
6až 8let: 64tepů za minutu nebo více
>8let: 60tepů za minutu nebo více
Stupeň4 bradykardieb,c
Život ohrožující následky, indikovaná
naléhavá intervence
Trvale vysadit, pokud není zjištěn žádný souběžně
podávaný přípravek, který přispívá kbradykardii.
Jestliže je zjištěno aukončeno souběžné podávání
přípravku, který přispívá kbradykardii, nebo je
dávka tohoto přípravku upravena, pokračujte
sdruhou úrovní snížení dávky vtabulce4c, jakmile
dojde ke zmírnění na stupeň ≤1 nebo kdosažení
kritérií srdečního rytmu uvedených pro léčbu
symptomatické nebo závažné, ze zdravotního
hlediska významné bradykardie, často monitorujte.
Stupeň3 nauzey
Neadekvátní perorální příjem po dobu delší
než 3dny, nutná lékařská intervence
Stupeň3 Pozastavit, dokud nedojde ke zmírnění, apoté
pokračovat při následné nižší úrovni dávky.d
Stupeň3, 4 zvracení
Více než 6epizod za 24hodin po dobu delší
než 3dny, nutná lékařská intervence,
tj.výživa sondou nebo hospitalizace;
život ohrožující následky, indikovaná
naléhavá intervence
Stupeň3 nebo4 terapiiapoté pokračovat při následné nižší úrovni dávky.d
Stupeň3, 4 průjmu
Zvýšení o7 nebo více stolic za den nad
výchozí stav, inkontinence, indikovaná
hospitalizace;život ohrožující následky,
indikovaná naléhavá intervence
Stupeň3 nebo4 terapiiapoté pokračovat při následné nižší úrovni dávky.d
Stupeň1 příznaky ovlivňující schopnost vykonávat
každodenní činnosti odpovídající věkuporuchyzraku
Stupeň1 nebo 2: Monitorovat příznaky ahlásit
jakékoli příznaky odbornému očnímu lékaři.
Uporuch zraku stupně2 zvážit snížení dávky.
Stupeň3, 4 poruchy zraku výrazné zhoršení zraku)
Stupeň3 nebo 4: Pozastavit za účelem vyšetření
těžkéztráty zraku. Trvale vysadit, pokud při
vyšetření není zjištěna žádná jiná příčina.
a. Stupeň dle obecných terminologických kritérií Národního onkologického institutu Cancer Institutec. Trvale vysadit zdůvodu rekurence.
d. Trvale vysadit upacientů, kteří po 2sníženích dávky nejsou schopni krizotinib tolerovat, pokud
není uvedeno jinak vtabulcePorucha funkce jater
Krizotinib je do značné míry metabolizován vjátrech. Léčba krizotinibem má být upacientů
sporuchou funkce jater použita sopatrností Úpravy udospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
Na základě klasifikace dle National Cancer Institute jater bilirubin>ULN, ale 1,5×ULNzahajovací dávka krizotinibu upacientů se středně těžkou poruchou funkce jater acelkový bilirubin>1,5×ULN a3×ULNkrizotinibu upacientů stěžkou poruchou funkce jater 250mg jednou denně pacientů s poruchou funkce jater studována.
Úpravyupediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Úpravy upediatrických pacientů vycházejí zklinickýchstudií provedených udospělých pacientů bod5.2nebo jakákoli AST acelkový bilirubin>ULN, ale 1,5×ULNkrizotinibu nedoporučuje. Doporučená zahajovací dávka krizotinibu upacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater dávky dle BSA, jak je uvedeno vtabulce4. Doporučená zahajovací dávka krizotinibu upacientů
stěžkou poruchou funkce jater dle BSA, jak je uvedeno vtabulcePorucha funkce ledvin
Úpravy udospělých pacientů sALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC
U pacientů slehkoupopulační farmakokinetická analýza neukázala u těchto pacientů žádné klinicky významné změny
expozice krizotinibu vustáleném stavu.Plazmatické koncentrace krizotinibu mohou být u pacientů s
těžkouporuchou funkceledvin upravena na 250 mg užívaných perorálnějednou denně u pacientů s těžkouporuchou funkce ledvin
nevyžadující peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu. Dávka může být zvýšena na 200 mg dvakrát
denně na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti po alespoň 4týdnech léčby 5.2Úpravy upediatrických pacientůsALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Úpravy upediatrických pacientů vycházejí zinformací zjištěných udospělých pacientů Upacientů slehkou úprava zahajovací dávky. Doporučená zahajovací dávka krizotinibu upacientů stěžkou poruchou
funkce ledvin vtabulce4.Dávka může být zvýšenana první snížení dávky dle BSA, jak je uvedeno vtabulce4, na
základě individuální bezpečnosti asnášenlivosti po alespoň 4týdnech léčby.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava zahajovací dávkyPediatrická populace
Bezpečnost a účinnost krizotinibuu pediatrických pacientůsALK-pozitivním nebo ROS1-pozitivním
NSCLCnebylastanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Bezpečnost aúčinnost krizotinibu byla stanovena upediatrických pacientů srelabujícím nebo
refrakterním ALK-pozitivním systémovým ALCL ve věku od 3do <18let nebo s neresekovatelným,
rekurentním nebo refrakterním ALK-pozitivním IMT ve věku od 2do <18let.Nejsou kdispozici
žádné údaje obezpečnosti nebo účinnosti léčby krizotinibem upediatrických pacientů
sALK-pozitivním ALCL ve věku do 3let ani upediatrických pacientů sALK-pozitivním IMT ve
věku do 2let.Upediatrických pacientů je třeba před předepsánímkrizotinibu vyhodnotit jejich
schopnost polykat tobolky vcelku. Pediatričtí pacienti polykat tobolky krizotinibu vcelku, mohou být léčeni krizotinibem.
Způsob podání
Tobolky se mají spolknout celé, nejlépe zapít sklenicí vody.Nesmí se drtit, rozpouštět nebo otvírat.
Mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla. Grapefruit nebo grapefruitová šťáva mohou zvýšit
plazmatickou koncentraci krizotinibu, proto je třeba se jim vyhnout. Třezalka tečkovaná může snížit
plazmatickou koncentraci krizotinibu, a je třeba se jí vyhnout Pokud pacient vynechá dávku, má ji užítco nejdříve, jakmile si to pacient nebo pečovatel uvědomí,
pokud to není méně než 6hodin do další dávky, vtakovém případě pacient vynechanou dávku užít
nesmí. Pacienti nesmíužívat 2dávky najednou jako náhradu za vynechanou dávku.
Pediatričtí pacienti sALK-pozitivním ALCL nebo ALK-pozitivním IMT
Kprevenci nauzey azvracení upediatrických pacientů sALK-pozitivním ALCL nebo
ALK-pozitivním IMT se doporučuje před léčbou krizotinibem avjejím průběhu podávat antiemetika.
Kléčbě gastrointestinálních toxicit se doporučují standardní antiemetika apřípravky proti průjmu. Dle
klinické potřeby se doporučuje podpůrná péče, například intravenózní nebo perorální hydratace,
suplementace elektrolytů anutriční podpora