Topimark

Účinky topiramátu na jiná antiepileptika
Přidání topiramátu k jiným antiepileptikům (fenytoin, karbamazepin, valproová kyselina, fenobarbital,
primidon) nemá žádný účinek na jejich plazmatické koncentrace v ustáleném stavu, s výjimkou
ojedinělých případů, u kterých přidání topiramátu k fenytoinu může způsobit zvýšení plazmatických
koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice polymorfní izoformy specifického enzymu
(CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při klinických projevech nebo
příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí pacientů trpících epilepsií naznačuje, že přidání topiramátu v
dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v
rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná
dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném
stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Účinky jiných antiepileptik na topiramát
Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Přidání nebo vysazení
fenytoinu nebo karbamazepinu při podávání topiramátu může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. To
by mělo být provedeno titrací do klinického účinku.
Přidání nebo vysazení valproové kyseliny nevede ke klinicky významným změnám plazmatických
koncentrací topiramátu, a proto neopodstatňuje úpravu dávky topiramátu.
Výsledky těchto interakcí jsou shrnuty níže:

Souběžně podané AED Koncentrace AED Koncentrace topiramátu
Fenytoin ↔**
Karbamazepin (CBZ) ↔
Valproová kyselina ↔ ↔
Lamotrigin ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidon ↔ NS
↔

= Žádný vliv na plazmatickou koncentraci (15% změna)
** = Plazmatické koncentrace se u některých pacientů
zvýšily.
= Plazmatické koncentrace se snížily.
NS = Nebylo studováno.
AED = Antiepileptikum

Další lékové interakce

Digoxin: Ve studii s jednou dávkou se plocha sérového digoxinu pod křivkou plazmatické
koncentrace (AUC) snížila o 12 % v důsledku souběžného podávání topiramátu. Klinický význam
tohoto pozorování nebyl stanoven. Po přidání topiramátu nebo jeho vysazení u pacientů léčených
digoxinem je třeba dbát zvláštní pozornosti na rutinní monitorování sérového digoxinu.

CNS depresiva: Souběžné podávání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků
nebylo v klinických studiích hodnoceno. Současné užívání topiramátu s alkoholem nebo jinými
centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce: Ve farmakokinetické interakční studii na zdravých dobrovolnících se
souběžně podávanou kombinací perorálních antikoncepčních přípravků obsahující 1 mg
norethindronu (NET) s 35 μg ethinylestradiolu (EE) nebyl topiramát podávaný při absenci jiné
medikace v dávkách 50-200 mg/den spojen se statisticky významnými změnami v průměrné expozici
(AUC) některé ze složek perorální antikoncepce. V jiné studii byla expozice EE statisticky významně
snížená u dávek 200, 400 a 800 mg/den (18 %, 21 %, resp. 30 %) po podání jako adjuvantní léčba
epilepsie u pacientek užívajících valproovou kyselinu. V obou studiích neovlivnil topiramát (v dávce
50-200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně
expozici NET. I když došlo k na dávce závislému poklesu expozice EE pro dávky mezi 200-mg/den (u pacientek s epilepsií), nedošlo k žádné významné na dávce závislé změně expozice EE pro
dávky 50-200 mg/den (u zdravých dobrovolnic). Klinický význam pozorovaných změn není znám.

Možnost snížení antikoncepční účinnosti a zvýšeného krvácení mezi periodami by měla být zvážena u
pacientek užívajících kombinaci perorálních antikoncepčních přípravků s topiramátem. Pacientky
užívající antikoncepci obsahující estrogeny by měli být požádány, aby nahlásily jakoukoliv změnu
charakteru jejich krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena dokonce i při absence krvácení
mezi periodami.

Lithium: U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia
při současném podání topiramátu v dávce 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při
léčbě topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno
zvýšení systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny
lithia by měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon: Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a
opakovaném podání pacientům s bipolární poruchou prokázaly podobné výsledky. Pokud byl
risperidon podáván souběžně s topiramátem s narůstajícími dávkami 100, 250 a 400 mg/den, došlo k
redukci systémové expozice risperidonu (podaném v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a
33 % pro AUC ustáleného stavu při dávkách 250, resp. 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou
účinnou frakci však nebyly u léčby samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem
statisticky významné. Minimální změny byly pozorovány u farmakokinetiky celkové účinné frakce
(risperidon + 9-hydroxyrisperidonem) a žádné změny pro 9-hydroxyrisperidon. Nevyskytly se žádné y
významné změny systémové expozice celkové účinné frakce risperidonu nebo topiramátu.
Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny
častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %),
parestézie (22 %, resp. 0 %) a nevolnost (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ): V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována
farmakokinetika HCTZ (25 mg každých 24 hod) a topiramátu (96 mg každých 12 hod) v
rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke
zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %. Klinický význam těchto změn není znám.
Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetika
HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické
laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ,
které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.

Metformin: V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu
a topiramátu v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z
výsledků této studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax
metforminu zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %.
Topiramát neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku
metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání
metforminu zdá být snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku
metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topamarkem, je
zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon: V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika
pioglitazonu a topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s
topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-
metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto
výsledků není znám.
Je-li Topamark přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě přípravkem Topamarkem, je
zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid: V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika
glibenklamidu (5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem
(150 mg/den). Při současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu.
Systémová expozice aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 %
a 3-cis-hydroxy-glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu
nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna.
Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo je-li glibenklamid přidán k léčbě
topiramátem, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze: Topiramát, pokud byl použit spolu s jinými léky predisponujícími
k nefrolitiáze, může zvýšit riziko nefrolitiázy. Při použití topiramátu je třeba se látkám, jako jsou tyto,
vyhýbat, protože mohou vytvářet fyziologické prostředí, které zvyšuje riziko vzniku ledvinových
kamenů.

Kyselina valproová: Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli
oba léčivé přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů
encefalopatie. Ve většině případů známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých
přípravků (viz bod 4.4 a bod 4.8). Tento nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím.

Hypotermie, definovaná jako nezamýšlený pokles tělesné teploty na < 35 ºC, byla hlášena v
souvislosti se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové jak s přítomností hyperamonemie
tak bez hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně
topiramát a valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem bylo hlášeno snížení protrombinového
času / mezinárodního normalizovaného poměru (PT / INR). Proto by měl být u pacientů současně
léčených topiramátem a warfarinem.INR pečlivě sledován.

Další farmakokinetické lékové interakční studie

Pro hodnocení potenciální farmakokinetické lékové interakce mezi topiramátem a jinými léky byly
provedeny klinické studie. Změny v Cmax nebo AUC jako důsledku interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace souběžného léku) popisuje, co se stane s koncentrací souběžného léku uvedenou
v prvním sloupci, je-li přidán topiramát. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) popisuje, jak
souběžné podávání léku uvedeného v prvním sloupci modifikuje koncentraci topiramátu.

Souhrn výsledků z dalších klinických farmakokinetických lékových interakčních studií

Souběžně podávaný lék Koncentrace souběžně
podávaného lékua
Koncentrace topiramátua
Amitriptylin ↔
20% vzestup Cmax a AUC
metabolitu nortriptylinu
NS
Dihydroergotamin (perorální a
subkutánní)
↔ ↔
Haloperidol ↔
31% vzestup AUC
redukovaného metabolitu
NS
Propranolol ↔
17% zvýšení Cmax pro 4-OH-
propranolol (TPM 50 mg po
12 hod)
9% a 16% zvýšení Cmax, 9 %
a 17% zvýšení AUC (40 a mg propranolol po 12 hod)
Sumatriptan (perorální a
subkutánní)
↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem 25% snížení AUC diltiazemu 20% zvýšení AUC
a 18% snížení DEA a ↔
DEM*

Venlafaxin ↔

↔
Flunarizin 16% zvýšení AUC
(topiramát 50 mg/12 hod)b
↔
a hodnoty v % jsou změny v průměrné léčebné Cmax nebo AUC oproti monoterapii
↔ = Žádný vliv na Cmax a AUC (≤ 15 % změna) výchozí sloučeniny
NS = Nebylo studováno.
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení expozice
může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.