Ramomark

Ramipril

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Kojení
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 16 let s tělesnou hmotností ≥ 10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké
míře metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo za 3 hodiny.

Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako s dávkou
(p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé dávkovací
skupině. Po dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých po
dávce 5 mg ramiprilu. Po dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální
doporučená dávka 10 mg na den u dospělých.

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na plazmatické bílkoviny
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v
rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.

Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35–50 hodin a je při podávání jedné denní dávky
konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se
vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení
eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny
pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Pediatrická populace
Populační farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku 1-17 let (z toho
34 pacientů bylo ve věku 6-12 let a 28 pacientů ve věku 13-17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až
20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve

věku 13-17 let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/h u chlapců, a 16,resp. 21,3 l/h u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují
pouze omezené údaje hlášené u dětí ve věku do 6 let.