Perinpa

Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04.

Perinpa je kombinovaný přípravek obsahující tert-butylaminovou sůl perindoprilu, inhibitoru
angiotenzin-konvertujícího enzymu, a indapamid, derivát sulfonamidu s indolovým kruhem. Jeho
farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat
vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu v
kombinaci.

Mechanismus účinku

Související s přípravkem Perinpa:
Perinpa působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou složek.

Související s perindoprilem:
Perindopril je inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje
angiotensin I na vazokonstriktor angiotenzin II; konvertující enzym současně stimuluje sekreci
aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní
heptapeptidy.
Z toho vyplývá:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a
ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou
koncentrací reninu.
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou
inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční práci:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly.
Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.

Související s indapamidem:
Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým
diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje
vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje
objem moči a má antihypertenzní účinek.

Farmakodynamické účinky

Související s přípravkem Perinpa:
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje Perinpa na dávce závislý antihypertenzní účinek na
diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek přetrvává
24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení léčby
neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo současné podávání perindoprilu a
indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické
povahy.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus
enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory
(LVMI) 120 g/m2 u mužů a 100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril 2 mg/indapamid
0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena
podle kontroly krevního tlaku až na perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou
denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 %
enalaprilem 10 mg).

Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající
perindopril/indapamid (-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech
randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0),
p0,0001).

Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu, než dávky u přípravků
Perinpa 2 mg/0,625 mg a Perinpa 4 mg/1,25 mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -
5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -
0,9), p=0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Související s perindoprilem:
Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: mírné, středně těžké i těžké. Vede ke
snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.
Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá
nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem
80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez
následné tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.
Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních artériích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalémie vyvolané samotným diuretikem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalémie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Související s indapamidem:
V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se
objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.
Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární
periferní vaskulární rezistence.
Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.
U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka
by neměla být zvyšována.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně - a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.