Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nebivolol Aurovitas 5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje nebivololi hydrochloridum 5,45 mg, což odpovídá nebivololum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 153,480 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé, kulaté (o průměru 9,1 mm), bikonvexní, nepotahované tablety, na jedné straně s
vyraženým "NL 5", které je rozděleno dělicím křížem a hladké na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na
stejné dávky (poloviny a čtvrtiny).


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypertenze
Léčba esenciální hypertenze.

Chronické srdeční selhání
Léčba stabilizovaného mírného a středně závažného chronického srdečního selhání v kombinaci se
standardní terapií u starších pacientů ( ≥ 70 let).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze

Dospělí
Dospělí užívají jednu tabletu (5 mg) denně, nejlépe vždy ve stejnou denní dobu.

Antihypertenzní účinek je zřejmý po 1–2 týdnech léčby. Někdy se optimální účinek dostaví až po týdnech.

Kombinace s jinými antihypertenzivy
Beta-blokátory se mohou užívat samostatně nebo současně s jinými antihypertenzivy. Aditivní
antihypertenzní účinek byl dosud pozorován jen při současném podávání přípravku Nebivolol a
hydrochlorothiazidu v dávce 12,5–25 mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je doporučená počáteční dávka 2,5 mg denně. Je-li to nutné, lze
denní dávku zvýšit na 5 mg.


Pacienti s poruchou funkce jater
Údaje o pacientech s poruchou funkce jater jsou omezené. Proto je podávání přípravku Nebivolol těmto
pacientům kontraindikováno.

Starší pacienti
U pacientů starších 65 let je doporučená počáteční dávka 2,5 mg denně. Je-li to nutné, lze denní dávku
zvýšit na 5 mg. S ohledem na omezené zkušenosti s léčbou pacientů starších 75 let je však třeba
postupovat opatrně a tyto pacienty pečlivě sledovat.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku nebivolol u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje. Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.

Chronické srdeční selhání
Léčba stabilizovaného chronického srdečního selhání musí být zahájena postupným zvyšováním
dávkování, dokud není dosaženo optimální udržovací dávky pro konkrétního pacienta.

Pacienti mají mít stabilizované chronické srdeční selhání bez akutních atak během posledních šesti
týdnů. Doporučuje se, aby ošetřující lékař měl zkušenosti s léčbou chronického srdečního selhání.

Pokud pacient užívá léky k léčbě kardiovaskulárních onemocnění jako diuretika a/nebo digoxin a/nebo
ACE inhibitory a/nebo antagonisty angiotenzinu II, dávkování těchto léků má být během posledních týdnů před zahájením podávání přípravku nebivolol ustáleno.

Počáteční zvyšování dávky má být prováděno v následujících krocích, a to v 1–2 týdenních intervalech,
podle snášenlivosti přípravku pacientem:
Dávka 1,25 mg nebivololu se zvýší na 2,5 mg nebivololu jedenkrát denně, poté na 5 mg jedenkrát denně
a následně na 10 mg jedenkrát denně.

Maximální doporučená dávka je 10 mg nebivololu jedenkrát denně.

Zahájení léčby a každé zvýšení dávky má být provedeno pod dohledem zkušeného lékaře po dobu
alespoň dvou hodin, aby bylo zaručeno, že klinický stav pacienta (zvláště s ohledem na krevní tlak,
tepovou frekvenci, poruchy vedení, známky zhoršení srdečního selhání) zůstal stabilizovaný.

Výskyt nežádoucích účinků může zabránit dosažení maximálních doporučených dávek. V případě
potřeby může být dosažená dávka také snížena, a to postupně až na přijatelnou dávku.

Při zhoršení srdečního selhání nebo intoleranci přípravku během titrační fáze se doporučuje nejdříve
snížit dávku nebivololu, nebo pokud je to nutné (při závažné hypotenzi, zhoršení srdečního selhání s
akutním pulmonálním edémem, kardiogenním šoku, symptomatické bradykardii nebo AV bloku),
okamžitě ukončit léčbu.

Léčba stabilizovaného chronického srdečního selhání nebivololem je obvykle dlouhodobá.
Léčbu nebivololem se nedoporučuje ukončit náhle, protože takové ukončení by mohlo vést k
přechodnému zhoršení srdečního selhání. Pokud je nutné ukončení léčby, dávkování má být postupně
snižováno v týdenních intervalech vždy na polovinu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Při lehké až středně těžké poruše funkce ledvin není úprava dávkování vyžadována, protože zvyšování
dávkování na maximální dobře snášenou dávku je vždy individuální. Zkušenosti s podáváním přípravku
pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (kreatinin v séru ≥ 250 μmol/l) nejsou, a proto se podávání
nebivololu těmto pacientům nedoporučuje.


Pacienti s poruchou funkce jater
Údaje o pacientech s poruchou funkce jater jsou omezené. Proto je podávání přípravku nebivolol těmto
pacientům kontraindikováno.

Starší pacienti
Úprava dávkování není třeba, protože zvyšování dávkování na maximální dobře snášenou dávku je vždy
individuální.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku nebivolol u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Proto se
použití u dětí a dospívajících nedoporučuje. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání
Tablety mohou být užívány s jídlem i nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Porucha funkce jater.
• Akutní srdeční selhání, kardiogenní šok nebo případy dekompenzace srdečního selhání
vyžadující i.v. inotropní terapii.
Jaterní nedostatečnost nebo porucha funkce jater

Kromě toho je nebivolol stejně jako jiné beta-blokátory kontraindikován v těchto případech:
• Sick sinus syndrom, včetně sinoatriální blokády
• AV blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru)
• Bronchospasmus a astma bronchiale v anamnéze
• Neléčený feochromocytom
• Metabolická acidóza
• Bradykardie (srdeční frekvence  60 tepů/min před zahájením léčby)
• Hypotenze (systolický TK  90 mmHg)
• Závažné poruchy periferního oběhu

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Viz také bod 4.8 Nežádoucí účinky.
Následující varování a upozornění platí obecně pro blokátory beta-adrenergních receptorů.

Anestezie
Přetrvávající blokáda beta receptorů snižuje riziko arytmií během indukce a intubace. Má-li být léčba
beta-blokátory v rámci přípravy na operaci přerušena, má se tak stát nejméně 24 hodin před plánovaným
zákrokem.

Při použití některých anestetik, která vyvolávají útlum myokardu, je třeba postupovat opatrně. Pacienta
lze chránit před vagovými reakcemi intravenózním podáním atropinu.

Kardiovaskulární poruchy
Beta-blokátory nemají být obecně podávány pacientům s neléčeným městnavým srdečním selháním,
pokud nebyl jejich stav stabilizován.

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má být léčba beta-blokátory vysazována postupně, tj. během
1–2 týdnů. Je-li to nutné, lze ve stejném období zahájit náhradní léčbu za účelem prevence exacerbace
anginy pectoris.
Beta-blokátory mohou vyvolávat bradykardii: pokud tepová frekvence poklesne pod 50–55 tepů/min v
klidu a/nebo se u pacienta objeví symptomy naznačující bradykardii, dávka má být snížena.


Beta-blokátory mají být používány opatrně:
• u pacientů s poruchami periferního oběhu (Raynaudova nemoc nebo syndrom, intermitentní
klaudikace), jelikož může dojít k jejich zhoršení,
• u pacientů s AV blokem prvního stupně, a to z důvodu negativního působení beta-blokátorů na
dobu vedení,
• u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris z důvodu bezodporové vazokonstrikce
koronárních arterií zprostředkované alfareceptory: beta-blokátory mohou zvyšovat počet a
délku trvání atak anginy pectoris.

Kombinace nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, antiarytmiky I. třídy
a centrálně působícími antihypertenzivy se nedoporučuje, podrobnosti viz bod 4.5.

Metabolické/endokrinní poruchy
Nebivolol neovlivňuje u diabetiků hladinu glukosy. U těchto pacientů je však vhodné postupovat
opatrně, jelikož nebivolol může maskovat určité symptomy hypoglykemie (tachykardii, palpitace).

Beta-blokátory mohou maskovat symptomy tachykardie při hypertyreóze. Náhlé vysazení léku může
zvýšit intenzitu těchto symptomů.

Respirační poruchy
U pacientů s chronickým obstrukčním plicním onemocněním se beta-blokátory mají používat opatrně,
jelikož by mohlo dojít k zesílení konstrikce dýchacích cest.

Jiné obtíže
Pacientům s psoriázou v anamnéze lze podávat beta-blokátory pouze po pečlivém uvážení.

Beta-blokátory mohou zvyšovat citlivost na alergeny a závažnost anafylaktických reakcí.

Zahajování léčby chronického srdečního selhání nebivololem vyžaduje pravidelné sledování.
Dávkování a způsob podání jsou uvedeny v bodu 4.2. Ukončení léčby nemá být náhlé, pokud to není
jasně indikováno. Další informace viz bod 4.2.

Pomocné látky
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku.“


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce
Následující interakce se vztahují obecně na blokátory beta-adrenergních receptorů.

Kombinace, které se nedoporučují:
Antiarytmika I. třídy (chinidin, hydrochinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidokain, mexiletin,
propafenon): účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen a negativně inotropní účinek
zvýšen (viz bod 4.4).

Blokátory kalciových kanálů typu verapamil/diltiazem: negativní ovlivnění kontraktility a
atrioventrikulárního vedení. Intravenózní podání verapamilu pacientům léčeným beta-blokátory může
vést k vážné hypotenzi a AV bloku (viz bod 4.4).


Centrálně působící antihypertenziva (klonidin, guanfacin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin):
Současné užívání centrálně působících antihypetenziv může zhoršit srdeční selhání snížením centrálního
sympatického tonu (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vazodilatace) (viz bod 4.4). Náhlé
vysazení, zvláště pokud předchází vysazení beta-blokátorů, může zvýšit riziko rebound hypertenze.

Kombinace, které vyžadují opatrnost:
Antiarytmika III. třídy (amiodaron): účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen

Anestetika – těkavá halogenovaná: současné užívání beta-blokátorů a anestetik může tlumit reflexní
tachykardii a zvyšovat riziko hypotenze (viz bod 4.4). V každém případě se vyvarujte náhlého vysazení
léčby beta-blokátory. Anesteziolog má být informován o tom, že pacient užívá nebivolol.

Inzulín a perorální antidiabetika:
I když nebivolol neovlivňuje hladinu glukosy, současné užívání může maskovat některé symptomy
hypoglykemie (palpitace, tachykardie).

Baklofen (spasmolytikum), amifostin (doplněk cytostatik): souběžné užívání s antihypertenzivy
pravděpodobně zvyšuje pokles krevního tlaku, a proto má být dávkování antihypertenziva patřičně
upraveno.

Kombinace, které je třeba zvážit:
Srdeční glykosidy: současné užívání může prodlužovat dobu atrioventrikulárního vedení. V rámci
klinického hodnocení nebivololu nebyla prokázána žádná interakce. Nebivolol neovlivňuje kinetiku
digoxinu.

Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin,
nikardipin, nimodipin, nitrendipin): současné užívání může zvyšovat riziko hypotenze; vyloučit nelze
ani zvýšené riziko dalšího zhoršení přečerpávací funkce komor u pacientů se srdečním selháním

Antipsychotika, antidepresiva (tricyklická antidepresiva, barbituráty a fenothiaziny): současné užívání
může zvýšit hypotenzivní účinek beta-blokátorů (aditivní efekt).

Nesteroidní antiflogistika(NSAID): nemají žádný vliv na hypotenzivní působení nebivololu.

Sympatomimetika: současné užívání může narušovat účinek beta-blokátorů. Beta-blokátory mohou vést
k alfa-adrenergnímu působení sympatomimetik s alfa- i beta-adrenergní aktivitou (riziko hypertenze,
závažné bradykardie a srdečního bloku).

Farmakokinetické interakce:
Jelikož se metabolismu nebivololu účastní isoenzym CYP2D6, současné užívání léčiv inhibujících tento
enzym, zvláště paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, může vést ke zvýšení hladiny nebivololu
v plasmě spojenému se zvýšeným rizikem nadměrné bradykardie a nežádoucích účinků.

Současné užívání cimetidinu zvyšuje hladinu nebivololu v plasmě, aniž by bylo ovlivněno jeho
terapeutické působení. Při současném užívání ranitidinu k ovlivnění farmakokinetiky nebivololu
nedochází. Je-li nebivolol užíván při jídle, a mezi jednotlivými jídly se užívá antacidum, lze oba
přípravky předepsat současně.

Kombinace nebivololu s nikardipinem mírně zvyšuje hladinu obou léků v plasmě, aniž by docházelo ke
změnám terapeutického působení. Současná konzumace alkoholu nebo současné užívání furosemidu či
hydrochlorothiazidu nemá vliv na farmakokinetiku nebivololu. Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku
a farmakodynamiku warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství


Nebivolol má farmakologické účinky, které mohou negativně ovlivňovat těhotenství a/nebo
plod/novorozence. Beta-blokátory obecně snižují perfúzi placenty, což bývá spojeno s retardací růstu,
intrauterinním úmrtím, potratem nebo předčasným porodem. Nežádoucí účinky (např. hypoglykemie a
bradykardie) se mohou objevit u plodu i u novorozence. Pokud je léčba beta-blokátory nezbytná,
preferují se beta1-selektivní blokátory.

Nebivolol nemá být užíván v těhotenství, pokud to není zřetelně nutné. Pokud je léčba nebivololem
považována za nutnou, má být sledováno uteroplacentální prokrvení a růst plodu. Při škodlivém
působení na těhotenství nebo plod má být zvážena alternativní terapie. Novorozence je třeba pečlivě
sledovat. Symptomy hypoglykemie a bradykardie lze obvykle očekávat v prvních třech dnech.

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly, že nebivolol je vylučován do mléka. Není známo, zda se nebivolol
vylučuje do lidského mateřského mléka. Většina beta-blokátorů, zejména lipofilní látky jako je
nebivolol a jeho aktivní metabolity, prostupuje do lidského mateřského mléka, i když v různém
množství. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Proto by matky užívající nebivolol neměly
kojit.

Fertilita
Nebivolol nemá vliv na plodnost u potkanů až do výše několikanásobku maximálních doporučených
dávek u člověka, kdy byly pozorovány nežádoucí účinky samčího a samičího reprodukčního systému u
potkanů a myší. Účinek nebivololu na fertilitu u lidí není známý.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zabývající se vlivem na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Farmakodynamické studie ukázaly, že nebivolol neovlivňuje psychomotorické funkce. Při řízení
motorových vozidel nebo obsluze strojů má být vzata v úvahu skutečnost, že se při užívání tohoto
přípravku příležitostně může vyskytnout závrať a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny zvlášť pro podání v indikaci hypertenze a pro indikaci chronické srdeční
selhání, a to z důvodu rozdílů v základních onemocněních.

Hypertenze
V následující tabulce jsou uvedeny ohlášené nežádoucí účinky, které jsou ve většině případů mírně až
středně intenzivní. Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů a jsou seřazeny
podle četnosti výskytu:

Třídy orgánových
systémů

Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
≤1/100)
Velmi vzácné
(≤1/10000)

Není známo

Poruchy
imunitního
systému

angioneurotický
edém,
hypersenzitivita

Psychiatrické
poruchy

noční můry,
deprese


Poruchy
nervového systému

bolest hlavy,
závrať, parestézie

synkopa


Poruchy oka zhoršení zraku


Srdeční poruchy

bradykardie,
srdeční selhání,
zpomalené AV
vedení/AV blok


Cévní poruchy

hypotenze,
(zesílení)
intermitentní
klaudikace


Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy

dušnost

bronchospasmus


Gastrointestinální
poruchy

zácpa, nauzea,
průjem

dyspepsie,
flatulence,
zvracení


Poruchy kůže a
podkožní tkáně

pruritus,
erytematózní
vyrážka

zhoršení psoriázy

kopřivka

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

impotence


Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

únava, edém



U některých beta-blokátorů byly rovněž zaznamenány následující nežádoucí účinky: halucinace,
psychózy, zmatenost, chlad/cyanóza končetin, Raynaudův fenomén, suchost očí a okulomukokutánní
toxicita praktolového typu.

Chronické srdeční selhání
Údaje o nežádoucích účincích u pacientů s chronickým srdečním selháním jsou k dispozici z jedné
placebem kontrolované klinické studie zahrnující 1067 pacientů, kteří užívali nebivolol, a pacientů, kteří užívali placebo. V této studii celkem 449 pacientů užívajících nebivolol (42,1 %) ohlásilo
nežádoucí účinky s přinejmenším možnou kauzální souvislostí v porovnání s celkem 334 pacienty
užívajícími placebo (31,5 %). Nejčastěji zaznamenávanými nežádoucími účinky nebivololu byly
bradykardie a závratě; oba tyto nežádoucí účinky se vyskytovaly přibližně u 11 % pacientů.
Odpovídající četnosti výskytu těchto nežádoucích účinků u pacientů užívajících placebo byly přibližně
%, resp. 7 %.

U nežádoucích účinků (s přinejmenším možnou souvislostí s léčivem), které jsou považovány za
specificky příslušné k léčbě chronického srdečního selhání, byla hlášena následující incidence:
• zhoršení srdečního selhání se vyskytlo u 5,8 % pacientů léčených nebivololem ve srovnání s 5,% pacientů užívajících placebo
• posturální hypotenze byla hlášena u 2,1 % pacientů užívajících nebivolol ve srovnání s 1,0 %
pacientů užívajících placebo
• intolerance léku se vyskytla u 1,6 % pacientů užívajících nebivolol ve srovnání s 0,8 % pacientů
užívajících placebo
• první stupeň AV bloku se vyskytl u 1,4 % pacientů léčených nebivololem ve srovnání s 0,9 %
pacientů užívajících placebo

• edém dolních končetin byl hlášen u 1,0 % pacientů užívajících nebivolol ve srovnání s 0,2 %
pacientů užívajících placebo

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Údaje o předávkování přípravkem nebivolol nejsou k dispozici.

Symptomy
Symptomy předávkování beta-blokátory jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a akutní srdeční
nedostatečnost.

Léčba
V případě předávkování nebo hypersenzitivity má být pacient pod pečlivým dohledem a má být léčen
na jednotce intenzivní péče. Má mu být zkontrolována hladina glukosy v krvi. Vstřebání případných
reziduí léku, která mohou být ještě přítomna v zažívacím ústrojí, lze zabránit výplachem žaludku a
podáním živočišného uhlí a laxativ. Může být nutné i umělé dýchání. Bradykardie nebo silné vagové
reakce mají být léčeny podáním atropinu nebo methylatropinu. Hypotenze a šokový stav mají být léčeny
podáním plasmy / náhražek plasmy a, je-li to nutné, také katecholaminy. Proti účinku beta-blokátorů lze
působit pomalým intravenózním podáváním isoprenalin hydrochloridu, počínaje dávkou přibližně μg/min, nebo dobutaminu, počínaje dávkou 2,5 μg/min, dokud není dosaženo žádoucího účinku. V
obtížných případech lze isoprenalin kombinovat s dopaminem. Pokud se ani tímto způsobem nedosáhne
žádoucího účinku, je třeba zvážit intravenózní podání glukagonu 50–100 μg/kg i.v. Je-li to nutné, tato
injekce se aplikuje znovu během jedné hodiny a poté následuje – je-li to nutné – i.v. infúze glukagonu
70 μg/kg/hod. V extrémních případech – rezistentní bradykardie – lze aplikovat kardiostimulátor.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: beta-blokátor, selektivní.
ATC kód: C07AB
Nebivolol je racemát dvou enantiomerů, SRRR-nebivololu (neboli D-nebivololu) a RSSS-nebivololu
(neboli L-nebivololu). Tato látka vykazuje dvojí farmakologické působení:
• Jedná se o kompetitivní a selektivní antagonismus na beta-adrenergních receptorech: tento
účinek je připisován SRRR-enantiomeru (D-enantiomeru).
• V důsledku interakce s metabolismem L-argininu/oxidu dusnatého (NO) má nebivolol mírné
vazodilatační vlastnosti.

Jednorázové i opakované podání nebivololu snižuje srdeční frekvenci a krevní tlak v klidu i při námaze,
a to jak u pacientů s normálním krevním tlakem, tak u pacientů trpících hypertenzí. Hypotenzivní účinek
je zachován i při chronické léčbě.
Při podávání terapeutických dávek nebivolol neblokuje alfa-adrenergní receptory.

Při akutní a chronické léčbě pacientů s hypertenzí nebivololem dochází k poklesu systémové vaskulární
rezistence. Přestože dochází ke snížení srdeční frekvence, snížení minutového srdečního objemu v klidu

i při námaze může být omezeno v důsledku zvýšení tepového objemu. Klinická významnost těchto
hemodynamických rozdílů v porovnání s ostatními blokátory beta1 receptorů nebyla plně objasněna.

U pacientů s hypertenzí nebivolol zvyšuje reakci cév na acetylcholin (Ach) zprostředkovanou NO, která
je u pacientů s endoteliální dysfunkcí snížena.

V placebem kontrolované studii mortality/morbidity, které se zúčastnilo 2128 pacientů ≥ 70 let (medián
věku 75,2 let) se stabilizovaným chronickým srdečním selháním a s nebo bez snížené ejekční frakce
levé komory (průměrná LVEF: 36±12,3 %, s následujícím rozdělením: LVEF méně než 35 % u 56 %
pacientů, LVEF mezi 35 % a 45 % u 25 % pacientů a LVEF vyšší než 45 % u 19 % pacientů) s
průměrnou dobou sledování 20 měsíců, nebivolol podávaný se standardní terapií signifikantně
prodlužoval dobu do úmrtí nebo do hospitalizace z kardiovaskulárních příčin (primární endpoint pro
účinnost), přičemž relativní riziko snižoval o 14 % (absolutní snížení: 4,2 %). Snížení rizika bylo patrné
po 6 měsících léčby a přetrvávalo po celou dobu léčby (medián přetrvávání: 18 měsíců). Účinek
nebivololu nebyl závislý na pohlaví, věku nebo ejekční frakci levé komory studované populace. Vliv na
celkovou mortalitu nedosáhl v porovnání s placebem statistické významnosti (absolutní snížení: 2,3 %).

U pacientů léčených nebivololem byl pozorován pokles náhlých úmrtí (4,1 % versus 6,6 %, relativní
snížení 38 %).

V in vitro a in vivo experimentech na zvířatech bylo prokázáno, že nebivolol nevykazuje žádnou vnitřní
sympatomimetickou aktivitu.

V in vitro a in vivo experimentech na zvířatech bylo prokázáno, že farmakologické dávky nebivololu
nemají membrány stabilizující účinky.
U zdravých dobrovolníků neměl nebivolol žádný významný vliv na maximální výkonnost ani vytrvalost.
Dostupné preklinické a klinické údaje u hypertoniků neprokázaly škodlivý vliv nebivololu na erektilní
funkci.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Oba enantiomery nebivololu se po perorálním podání rychle vstřebávají. Konzumace potravy
neovlivňuje vstřebávání nebivololu; nebivolol lze užívat s jídlem nebo nezávisle na příjmu potravy.

Distribuce
Oba enantiomery nebivololu jsou v plasmě vázány především na albumin. Vazba na plasmatické
bílkoviny činí 98,1 % u SRRR-nebivololu a 97,9 % u RSSS-nebivololu.

Biotransformace
Nebivolol je rozsáhle metabolizován, částečně i na aktivní hydroxymetabolity. Nebivolol je
metabolizován alicyklickou a aromatickou hydroxylací, N-dealkylací a glukuronidací; mimo to se tvoří
také glukuronidy hydroxymetabolitů. Metabolismus nebivololu aromatickou hydroxylací podléhá
CYP2D6 dependentnímu genetickému oxidačnímu polymorfismu. Biologická dostupnost nebivololu po
perorálním podání je v průměru 12 % u „rychlých metabolizátorů“, u „pomalých metabolizátorů“ je v
podstatě úplná. V ustáleném stavu a při stejných dávkách je maximální plasmatická koncentrace
nezměněného nebivololu přibližně 23krát vyšší u „pomalých metabolizátorů“ než u „rychlých
metabolizátorů“. Co se týče léku v nezměněném stavu i aktivních metabolitů, lze rozdíl maximálních
koncentrací v plasmě vyjádřit násobkem 1,3 až 1,4. V důsledku odchylek v rychlosti metabolismu má
být dávka přípravku nebivolol vždy upravena podle individuálních potřeb pacienta: u „pomalých
metabolizátorů“ mohou být tudíž nutné nižší dávky.
U „rychlých metabolizátorů“ jsou eliminační poločasy enantiomerů nebivololu v průměru 10 hodin. U
„pomalých metabolizátorů“ jsou tyto poločasy 3–5krát delší. U „rychlých metabolizátorů“ jsou hladiny
RSSS-enantiomeru v plasmě mírně vyšší než hladiny SRRR-enantiomeru. U „pomalých
metabolizátorů“ je tento rozdíl větší. U „rychlých metabolizátorů“ jsou eliminační poločasy

hydroxymetabolitů obou enantiomerů v průměru 24 hodin, u „pomalých metabolizátorů“ jsou přibližně
dvakrát tak dlouhé.

Steady state hladin nebivololu, resp. hydroxymetabolitů v plasmě je u většiny pacientů („rychlí
metabolizátoři“) dosaženo do 24 hodin, resp. do několika dnů.

Koncentrace v plasmě jsou v rozmezí 1 až 30 mg úměrné dávce. Věk neovlivňuje farmakokinetiku
nebivololu.

Eliminace
Jeden týden po nasazení léku se 38 % dávky vylučuje močí a 48 % stolicí. Míra vylučování nebivololu
v nezměněném stavu močí je nižší než 0,5 % dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií genotoxicity, reprodukční a vývojové toxicity
a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky
reprodukčního systému byly zaznamenány jen při vysokých dávkách, překračujících několikrát
maximální doporučenou dávku u lidí (viz bod 4.6).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Sodná sůl kroskarmelosy
Hypromelosa Polysorbát Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Mikrokrystalická celulosa 102
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Nebivolol Aurovitas tablety jsou dostupné v průhledných PVC-Al blistrech a bílém neprůhledném
kulatém HDPE obalu uzavřeném bílým neprůhledným polypropylenovým uzávěrem s výplní a indukční
těsnicí vložkou.

Velikost balení pro blistr: 14, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet.
Velikost balení pro HDPE obal: 250 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍO REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍČÍSLO

77/853/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 4.