Kapruvia

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin podstupujících hemodialýzu je snížena celková tělesná
clearance difelikefalinu oproti zdravým subjektům a jeho plazmatické koncentrace se snižují pomalu,
dokud není odstraněn během dialýzy. U těchto pacientů je difelikefalin v důsledku odstranění 70-80 %
difelikefalinu během dialýzy podáván po každé hemodialýze. Dostupné údaje o interindividuální
variabilitě u hemodialyzovaných subjektů, kterým je podáváno 0,5 mikrogramu/kg difelikefalinu,
naznačují, že variabilita AUC může přesáhnout 30 %.

Distribuce

Vazba difelikefalinu na bílkovinu v plazmě je nízká až střední ledvin neovlivněna. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu se u zdravých subjektů pohyboval
od 145 do 189 ml/kg a u hemodialyzovaných pacientů se středně závažným až závažným pruritem od
214 do 301 ml/kg. Pronikání difelikefalinu do centrálního nervového systému je omezeno kvantifikacezvířatech.

Procento průměru stanoveného metodou LS
Eliminace

U zdravých subjektů je primární cesta eliminace difelikefalinu renální, což přestavuje zhruba 81 %
dávky vyloučené močí v porovnání s 11 % dávky vyloučené stolicí. U zdravých dobrovolníků
i subjektů na hemodialýze byla většina dávky vyloučena do moči a stolice ve formě nezměněného
difelikefalinu s menším množstvím domnělých metabolitů, které nepřesáhlo 2,5 %. Průměrná celková
clearance se pohybovala od 54 do 71 ml/h/kg a průměrné poločasy rozpadu od 2 do 3 hodin. Naproti
tomu u hemodialyzovaných pacientů docházelo k eliminaci převážně stolicí, což představovalo
v průměru zhruba 59 % dávky; zhruba 19 % bylo získáno v dialyzátu a zhruba 11 % bylo nalezeno
v moči. V porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin se průměrná celková clearance snížila
a poločasy rozpadu zvýšily zhruba 10násobně s rozsahem 5,3 až 7,5 ml/h/kg a 23 až 31 hodin.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Difelikefalin není substrátem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Také
není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5 a má
minimální nebo žádný potenciál k indukci lidských CYP1A2, CYP2B6 či CYP3A. Také není
inhibitorem enzymů glukuronidace
Dále není difelikefalin inhibitorem BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3,
OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-glykoproteinu, PEPT1 nebo PEPT2 a není
substrátem ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3,
OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ,
P-glykoproteinu, PEPT1 nebo PEPT2.

Linearita/nelinearita

Bylo prokázáno, že farmakokinetika difelikefalinu je u zdravých subjektů lineární a úměrná dávce
20 mikrogramů/kg ve studiích s opakovanou dávkouv ustáleném stavu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze, kteří dostávali
opakované dávky od 0,5 do 2,5 mikrogramu/kg 3krát týdně po dobu 1 týdne. V jiné studii byla však
proporcionalita dávky pozorována při dávkách 0,5 a 1 mikrogram/kg, ale ne při dávce
1,5 mikrogramu/kg. Hodnoty minimální plazmatické koncentrace dosáhly ustáleného stavu u druhé
dávky a průměrný poměr akumulace pro dávku 0,5 mikrogramu/kg byl 1,144 v jedné studii na základě
AUC0–48h a 1,33 v jiné studii na základě AUC0–44h; znázorňující, že variabilita parametrů pro
akumulaci může překročit 30 %.

Vlastnosti u zvláštních skupin subjektů nebo pacientů

Na základě dostupných důkazů nic nenasvědčuje tomu, že faktory jako např. věk, pohlaví, etnicita
nebo lehká až středně těžká porucha funkce jater mohou nějak ovlivnit farmakokinetiku difelikefalinu.