Ivabradine auxilto

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka
ATC kód: C01EB17.

Mechanismus účinku
Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a
specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou
depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na
sinusový uzel bez účinku na intraatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo
na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.

Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu.
Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné
světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče (např. rychlé změny intenzity světla),
způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně
zaznamenat. Světelné jevy (fosfény) jsou popsány jako přechodné zvýšení jasu na omezené ploše
zrakového pole (viz bod 4.8).

Farmakodynamické účinky
Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence
závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje
tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu (viz bod
4.8).
V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů/min v
klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem. Ivabradin
neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (nemá negativní inotropní účinek) nebo ventrikulární
repolarizaci:
– v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního
nebo intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;
– u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 až 45 %)
ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost


Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě slepých
randomizovaných studiích (tři vs. placebo, jedna vs. atenolol a jedna vs. amlodipin). Tyto studie
zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 pacientů užívalo
ivabradin.

Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech
léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg
dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem:
celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 min po jednom měsíci léčby v
dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3 měsíčním období nucené
titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos
ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně
byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu (celková doba zátěže, doba do limitní anginy
pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úseku) a byla
spojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu
dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 h.

V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
atenololu 50 mg jednou denně zvýšení účinnosti ve všech parametrech zátěžového testu hodnoceného
v době nejnižšího účinku (at trough) (12 hodin po perorálním podání).

V randomizované, placebem kontrolované studii na 725 pacientech ivabradin přidaný k amlodipinu
10 mg jednou denně neprokázal přidanou účinnost v době nejnižšího účinku léku (12 h po perorálním
podání), zatímco přidaná účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 - 4 h po
perorálním podání).

V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů ivabradin v kombinaci s
amlodipinem 5 mg jednou denně nebo nifedipinem GITS 30 mg jednou denně vykázal v průběhu
6-týdenní léčebné periody statisticky signifikantní zvýšení účinnosti v terapeutické odpovědi
(definované jako snížení počtu záchvatů anginy pectoris o nejméně 3 za týden a/nebo prodloužení
doby do nástupu deprese ST úseku o 1 mm alespoň o 60 sekund během zátěžového testu na běžícím
pásu) měřené v době nejnižšího účinku léku (12 h po perorálním podání ivabradinu) (OR = 1,3, 95%
CI [1,0-1,7]; p = 0,012.Ivabradin neprokázal přidanou účinnost u sekundárních cílových parametrů
zátěžového testu (ETT) v době nejnižšího účinku léku, nicméně přidaná účinnost byla prokázána v
době maximálního účinku léku (3-4 h po perorálním podání ivabradinu).

Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti po dobu 3 až 4 měsíců léčby plně zachována.
Neprojevila se farmakologická tolerance (ztráta účinnosti) rozvíjející se během léčby ani rebound
fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny
se snížením tepové frekvence v závislosti na dávce a se statisticky významným snížením dvojproduktu
(tepová frekvence x systolický krevní tlak) v klidu a během zátěže. Účinky na krevní tlak a periferní
cévní rezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné.

Trvalé snížení tepové frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok
(n = 713). Nebyl pozorován vliv na metabolismus glukosy nebo lipidů.

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů
(n = 457) s podobným profilem bezpečnosti jako u celkové populace.

Rozsáhlé studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10 917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
poruchou funkce levé komory (LVEF < 40 %), kdy 86,9 % pacientů užívalo zároveň i betablokátory
jako optimální standardní terapii. Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo hospitalizace z
důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie neprokázala rozdíl v počtu výskytu


primárního kombinovaného ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající
placebo (relativní riziko (RR) ivabradin:placebo: 1,00; p = 0,945).
V následné analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci
(n = 1507) nebyl identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin 12,0 % vs.
placebo 15,5 %; p = 0,05).

Rozsáhlá studie zaměřená na klinické výstupy SIGNIFY byla provedena u 19 102 pacientů s
ischemickou chorobou srdeční, bez klinického srdečního selhání (LVEF > 40 %), užívajících
optimální standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené
(úvodní dávka 7,5 mg 2x denně (5 mg 2x denně u pacientů ve věku ≥ 75 let) a titrace až na 10 mg 2x
denně). Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin
nebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění primárního kombinovaného
ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající placebo (RR
ivabradin/placebo 1,08,;p = 0,197). Bradykardie byla hlášena u 17,9 % pacientů ve skupině užívající
ivabradin (2,1 % ve skupině užívající placebo). Verapamil, diltiazem nebo silné inhibitory CYP 3Aužívalo během studie 7,1 % pacientů.

V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na
začátku studie (n = 12 049) bylo pozorováno malé, statisticky signifikantní zvýšení primárního
kombinovaného ukazatele (roční incidence 3,4 % vs. 2,9 %, RR ivabradin/placebo 1,18; p = 0,018),
nikoli však v podskupině celkové populace s anginou pectoris stupeň ≥ I podle CCS (n = 14 286), (RR
ivabradin/placebo 1,11; p = 0,110).

Použítí vyšších než schválených dávek v průběhu studie plně nevysvětlilo tato zjištění.

Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním
(≥ 4 týdny) třídy NYHA II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 35%) a klidovou
srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Pacienti dostávali standardní léčbu včetně betablokátorů (89 %), ACE inhibitorů a/nebo antagonistů
angiotensinu II (91 %), diuretik (83 %) a antagonistů aldosteronu (60 %). Ve skupině léčené
ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Průměrná délka sledování činila 22,měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min ze
vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl
10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.
Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení RR o 18 % u primárního kombinovaného
cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního
selhání (poměr rizika: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90], p<0,0001), které bylo patrné za 3 měsíce po zahájení
léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového parametru účinnosti se
odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání, hospitalizace z důvodu zhoršení
srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 4,7 %), a úmrtí následkem srdečního selhání
(absolutního riziko sníženo o 1,1 %).

Účinek léčby na primární kombinovaný cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové
parametry
Ivabradin
(N = 3241)
n (%)
Placebo
(N = 3264)
n (%)
Poměr rizika
[95% CI]
Hodnota
p
Primární kombinovaný cílový
parameter účinnosti
793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] < 0,Složky kombinovaného cílového
parametru účinnosti
‒ KV úmrtí


449 (13,85)


491 (15,04)


0,91 [0,80; 1,03]


0,

‒ hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání
514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] < 0,Další sekundární cílové parametry
účinnosti

‒ úmrtí z jakékoliv příčiny
‒ úmrtí z důvodu srdečního
selhání
‒ hospitalizace z jakékoli příčiny
‒ hospitalizace z KV příčiny
503 (15,52)
113 (3,49)

1,231 (37,98)
977 (30,15)
552 (16,91)
151 (4,63)

1,356 (41,54)
1,122 (34,38)
0,90 [0,80; 1,02]
0.74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,0,
0,0,
Snížení hodnot primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na
pohlaví, třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu
diabetu či hypertenze.

V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min (n = 4150) bylo zaznamenáno větší snížení
u primárního kombinovaného cílového parametru o 24 % (poměr rizika: 0,76; 95% CI [0,68; 0,85]
p<0,0001) a pro ostatní sekundární cílové parametry včetně úmrtí z jakékoliv příčiny (poměr rizika:
0,83; 95% CI [0,72; 0,96], p = 0,0109) a KV mortality (poměr rizika: 0,83; 95% CI [0,71; 0,97],
p = 0,0166). V této podskupině pacientů je profil bezpečnosti ivabradinu stejný jako v celé populaci.
Signifikantní účinek na primární kombinovaný cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé
skupině pacientů užívající betablokátory (poměr rizika: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). V podskupině
pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min a léčených doporučenou cílovou dávkou betablokátorů
nebyl zaznamenán statisticky významný účinek na primární kombinovaný cílový parametr účinnosti
(poměr rizika: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) a další sekundární hodnocené parametry včetně hospitalizace
z důvodu zhoršení srdečního selhání (poměr rizika: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) nebo úmrtí na srdeční
selhání (poměr rizika: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).

Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 (28 %)
pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 (24 %) pacienty užívajícími
placebo (p = 0,001).

Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci
randomizované, placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování
funkce systémů čípků a tyčinek a hlavní zrakové cesty (tj. elektroretinogram, statické a
kinetické zorné pole, barevné vidění, zraková ostrost), u pacientů léčených ivabradinem pro
chronickou stabilní anginu pectoris v průběhu 3 let, neprokázala toxicitu na retinu.

Pediatrická populace
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických
pacientů (17 ve věku [6-12] měsíců, 36 ve věku [1-3] roky a 63 ve věku [3-18] let) s chronickým
srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů dostávalo
ivabradin (poměr 2:1). Počáteční dávka byla 0,02 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [6-12]
měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [1-3] roky a [3-18] let < 40 kg; a 2,5 mg
dvakrát denně u věkové kategorie [3-18] let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické
odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát
denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně.
Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 lékovými formami byla prokázána v otevřené
randomizované dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků.
20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů užívajících
ivabradin vs. 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů (poměr šancí:
E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).
Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně,
0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích [1-3] roky [18] let a < 40 kg a [3-18] let a ≥ 40 kg.


Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině vs. zvýšení z 35,4 %
na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících
ivabradin vs. 25,0 % v placebové skupině. Tato zlepšení nebyla statisticky významná.
Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u
dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.

Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost
léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ivabradine Auxilto u všech podskupin pediatrické populace při léčbě anginy pectoris.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ivabradine Auxilto u dětí ve věku 0 až 6 měsíců při léčbě chronického srdečního selhání.